芪黄健脾滋肾颗粒对系统性红斑狼疮患者疾病活动及骨代谢的影响

汤忠富 程丽丽 戈扬 徐昌萍 黄传兵

安徽中医药大学第一附属医院，安徽 合肥 230031

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是累及多系统、多器官的自身免疫性疾病，其发病机制复杂，临床上多以控制病情进展为治疗目的[1]。SLE患者常出现肾脏、血液、骨骼系统损害，骨骼系统除了关节炎和关节痛为首发症状外，骨代谢失衡普遍存在[2]。疾病本身的炎性反应、免疫紊乱、代谢等因素均可影响骨代谢，加上患者长期服用糖皮质激素，致使骨质疏松发生率高[3-4]。另有研究[5]表明，SLE患者骨折发生率是非SLE患者的1.78倍，及时干预骨质疏松的发生对疾病预后和生活质量改善尤为重要。SLE属中医“阴阳毒”“痹证”范畴，中医药参与SLE治疗，临床优势明显。课题组以“健脾滋肾[6]”为治则，研制芪黄健脾滋肾颗粒，疗效显著，安全性高。本研究主要探讨芪黄健脾滋肾颗粒对SLE患者骨代谢指标的影响。具体报道如下。

1 材料与方法

1.1 临床资料

1.1.1诊断标准：符合2019年欧洲抗风湿联盟(EULAR)和美国风湿病学会(ACR)修订的SLE分类标准[7]。

1.1.2纳入标准：①符合上述SLE诊断标准；②年龄在18～60岁的女性患者；③4

1.1.3排除标准：①对研究中药物过敏者；②重度活动的狼疮患者；③合并其他结缔组织病，如干燥综合征、硬皮病等；④有甲状腺疾病患者；⑤妊娠期或哺乳期女性；⑥严重肝肾功能损伤；⑦依从性差的患者。

1.1.4一般资料：选取64例符合标准的SLE女性患者(来自2020年6月至2022年1月在安徽中医药大学第一附属医院风湿免疫科门诊及住院部)。将64例女性患者随机分成对照组和观察组各32例。对照组年龄23～56岁，平均(37.2±8.6)岁；病程12个月～19年，平均(8.8±5.2)年。观察组年龄23～55岁，平均(37.3±8.2)岁；病程2年～18年，平均(8.7±4.7)年。两组患者年龄、病程比较，差异无统计学意义，具有可比性。本研究由安徽中医药大学第一附属医院伦理委员会审查通过，伦理批号：2022AH-07。

1.2 方法

1.2.1治疗方法：对照组：予醋酸泼尼松片(5 mg，天津天药药业股份有限公司，国药准字：H1202020689，批号：20200327)，按 0.5 mg/(kg·d)，早晨顿服；阿法骨化醇软胶囊(0.25 μg，正大药业有限公司，国药准字 H19991114，批号：20200416)，每次口服0.1 g，每日1次。持续治疗12周。观察组：在对照组基础治疗上予以芪黄健脾滋肾颗粒(药物组成：黄芪、盐菟丝子、熟地黄、山药、麸炒白术、茯苓、覆盆子、金樱子，安徽中医药大学第一附属医院制剂中心生产，每小袋10 g，批号：20200511)，每次开水冲服10 g，每日2次。持续治疗12周。

1.2.2观察指标及方法：(1)SLE疾病活动指数(SLEDAI)、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)治疗前后SLEDAI评估[8]：0～4分表示基本无活动；5～9分表示轻度活动，10～14分表示中度活动，≥15分表示重度活动。治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，采用意大利全自动血沉分析仪(型号：Vital Monitor-20)检测ESR，采用日本HITACHI公司全自动生化分析仪(型号：7600-020)检测CRP。(2)血清细胞因子[肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白介素-17(IL-17)]：治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，3 ℃～5 ℃下低温凝固后，置于离心机中以4 000 r/min离心15 min，分离血清后放在-80 ℃冰箱保存，待标本全部收集完成，采用酶联免疫吸附(ELISA)法同一批次检测血清TNF-α、IL-17水平。所用试剂盒由武汉基因美科技有限公司提供(批号：JGR2021-11)。(3)骨代谢指标：治疗前后采集患者空腹静脉血5 mL，3～5 ℃下低温凝固后，置于离心机中以4 000 r/min离心15 min，分离血清后放在-80 ℃冰箱保存，待标本全部收集完成，采用电化学发光免疫分析法同一批次测定血清中骨钙素(OC)、I型前胶原氨基末端肽(PINP)、血清β胶原降解产物(β-CTX)、甲状旁腺素(PTH)、25羟基维生素D[25(OH)D]水平。(4)股骨、腰椎骨密度：治疗前后通过双能 X 线骨密度仪(GE Lunar DPX-NT型)测定患者双侧股骨、腰椎(L1～L4)骨密度(BMD)值。X线骨密度仪在测量前后效正和计算测量误差，每位患者用X线骨密度仪测量3次BMD，求平均值，作为最终BMD值。(5)临床疗效评价：参考EULAR的SLE管理指南[9]拟定疗效标准，分为显效、有效、无效。显效：临床症状好转，SLEDAI下降程度≥70 %；有效：临床症状有所改善，SLEDAI下降程度≥30 %；无效：临床症状无改善或加重，SLEDAI下降程度<30 %。(6)安全性观察：每周监测血常规、肝肾功能、二便常规、心电图，关注在治疗过程中患者可能出现的不良反应。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

两组治疗后观察组总有效率(93.75 %)显著高于对照组(68.75 %)(χ2=5.026，P=0.025)，观察组临床疗效优于对照组。见表1。

表1 两组治疗后临床疗效比较 [n(%)]

2.2 两组治疗前后SLEDAI、ESR、CRP比较

两组治疗前SLEDAI、ESR、CRP比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后SLEDAI、ESR、CRP均显著低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.01)；观察组治疗后SLEDAI、ESR、CRP均明显低于对照组治疗后(P<0.01)。见表2。

表2 两组治疗前后SLEDAI、ESR、CRP比较

2.3 两组治疗前后血清细胞因子TNF-α、IL-17比较

两组治疗前血清TNF-α、IL-17比较差异无统计学意义(P>0.05)；两组治疗后血清TNF-α、IL-17水平均显著低于治疗前，且差异具有统计学意义(P<0.01)；观察组治疗后与对照组治疗后比较，TNF-α、IL-17水平明显降低，差异具有统计学意义(P<0.01)。见表3。

表3 两组治疗前后血清细胞因子TNF-α、IL-17比较

2.4 两组治疗前后骨代谢指标比较

两组治疗前各项指标比较均无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后与治疗前比较，OC、PINP变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)，β-CTX、PTH降低，25(OH)D升高，差异有统计学意义(P<0.05或P<0.01)；观察组治疗后OC、PINP、25(OH)D高于治疗前(P<0.05或P<0.01)，β-CTX、PTH均低于治疗前(P<0.01)；观察组治疗后与对照组治疗后比较，OC、25(OH)D升高(P<0.05)，β-CTX 、PTH降低(P<0.05或P<0.01)。见表4。

表4 两组治疗前后骨代谢指标比较Table 4 Comparison of bone metabolic indexes between the two groups before and after

2.5 两组治疗前后双侧股骨、髋骨骨密度比较

两组治疗前股骨、髋骨骨密度比较差异无统计学意义(P>0.05)；对照组治疗后与治疗前比较，双侧股骨、髋骨骨密度变化不明显，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组治疗后双侧股骨、髋骨骨密度均高于治疗前(P<0.05)；观察组治疗后双侧股骨、髋骨骨密度与对照组治疗后比较，差异无统计学意义(P>0.05)。

表5 两组治疗前后双侧股骨、髋骨骨密度比较

2.6 安全性结果

纳入64例SLE女性患者在治疗过程中未出现严重不良反应，无脱落病例。

3 讨论

SLE是一种弥漫性结缔组织病，其致病机制复杂，可累及多系统，临床表现多样，会出现肾脏、血液系统、骨骼系统等损害，如不及时干预，进一步造成不可逆的系统损伤，加大对患者病情控制的难度，预后较差。在骨骼系统中，骨重建过程需要骨形成和骨吸收紧密耦合，SLE体内的免疫紊乱、炎症反应、疾病活动、内分泌等种种因素均可影响骨吸收和骨形成平衡，在SLE疾病活动度较高的状态下，一方面，体内炎症反应可促进破骨细胞的分化，抑制成骨细胞活性，出现骨代谢紊乱，免疫系统异常激活和T、B 细胞功能异常，影响护骨素(OPG)/核因子-κβ 受体活化因子配体(RANKL)/核因子-κβ 受体活化因子(RANK)信号通路的表达，可能是SLE导致骨质疏松的机制之一[10]；另一方面，长期口服糖皮质激素虽然能及时控制体内炎症，但患者骨组织细微结构遭到破坏，导致骨量减少，严重会引起骨质疏松。王梅等[11]研究表明，在初诊的SLE患者中，部分骨代谢指标如OC、PINP、β-CTX可作为评价疾病活动度的参考。因此，临床上降低SLE疾病活动对改善骨代谢是十分重要的，两者相辅相成。

SLE属中医学“痹证”“阴阳毒”范畴，本病多有先天禀赋不足，肝肾阴亏，精血不足，加之情志内伤，劳倦过度，六淫侵袭，瘀血阻络，血脉不通，皮肤受损，渐及关节、筋骨、脏腑而成痹证[12]。SLE以热毒血瘀为标，脾肾亏虚为本，导致气血阴阳失衡，加上患者需长期口服糖皮质激素和免疫抑制剂，加重其脾胃失运，肾精亏虚，肾主骨生髓，骨髓无法得到充足的濡养，骨质易被破坏，导致骨质疏松。先天不足加后天补养缺乏，病情迁延不愈，时常反复加重。本研究立足SLE发病本质，从脾肾论治，以固本培元、健脾滋肾为原则，结合多年临床经验研创院内制剂芪黄健脾滋肾颗粒，由黄芪、盐菟丝子、熟地黄、山药、麸炒白术、茯苓、覆盆子、金樱子8味药物组成。方中黄芪益气固表，健脾通络，熟地黄性温，补肾益精生髓，共为君药；白术、山药，补脾养胃益肾，菟丝子辛甘平，助熟地黄滋补肾精，温经通络，共为臣药；佐以茯苓健脾利湿养胃，金樱子、覆盆子益肾固精以助君药；全方共奏健脾通络、益肾生髓之效。现代药理研究，黄芪含有多种苷类、多糖、氨基酸等成分，能提高免疫和抗肾损伤，熟地含有地黄苷、地黄素等成分，具有促进骨髓造血、调节免疫、抗骨质疏松等功能，菟丝子对机体骨髓造血、骨基质形成有促进作用[13]。

本研究结果显示，芪黄健脾滋颗粒参与治疗SLE，能有效降低SLEDAI，升高体内OC、PINP、25(OH)D水平，增加腰椎及股骨骨密度，减低β-CTX、PTH水平。在骨代谢指标中，PTH和25(OH)D均能调节肠道对钙、磷的重吸收，调节成骨细胞和破骨细胞成熟和凋亡，体内PTH过高或25(OH)D下降，会影响体内对钙磷吸收，对骨基质形成造成阻碍，加速骨量丢失，引起骨质疏松[14]。OC与PINP是骨形成标志物，参与骨基质矿化与骨形成，有研究[15]表明，OC与PINP水平与骨密度成正相关，能反映成骨细胞功能。国外研究[16]表明，SLE疾病活动度越高，体内OC、25(OH)D水平明显降低，β-CTX高于正常人水平，高活动度导致体内炎症加重，诱导成骨细胞调亡，破坏骨重建。研究结果提示芪黄滋肾颗粒能改善骨代谢和骨密度，平衡骨吸收和骨形成，对骨质疏松有预防和干预作用。

SLE疾病活动期，体内细胞因子介导炎症反应，TNF-α、IL-17是常见的促炎性因子，两者水平升高，激活B细胞分泌抗体，与自身抗原结合，造成多器官、多组织损害[17]。在炎性因子和糖皮质激素的长期刺激下，增加破骨细胞介导的骨吸收和减少成骨细胞介导的骨形成对骨产生不利影响，导致骨代谢失衡，加快骨质疏松的发生，骨折风险升高，一旦出现骨折，激发体内炎症会再次加重疾病活动[18]。因此，提高患者生活质量，需及时控制炎症反应，延缓进展，纠正骨代谢紊乱，预防骨质疏松。本研究结果表明，芪黄健脾滋肾颗粒能减低血清炎症指标ESR、CRP及TNF-α、IL-17细胞因子水平，炎症指标的减低是对SLE病情控制的直观反映，提示芪黄健脾滋肾颗粒可能下调炎性因子来改善炎症反应。

综上所述，在SLE基础治疗上使用芪黄健脾滋肾颗粒干预，观察组临床疗效优于对照组，能有效降低疾病活动度，下调体内炎症因子，降低炎症指标，改善骨代谢和骨密度，且安全性高，值得在临床上推广应用。在今后的研究中，会进一步行多中心、大样本量随机对照研究，为芪黄健脾滋肾颗粒的临床应用提供更有力的证据。