SOX12在恶性肿瘤中的研究进展

刘贤丰，喻本桐

(南昌大学第一附属医院胸外科，南昌 330006)

性别决定区域Y-BOX 12(SOX12)基因属于SOX转录因子家族的SOXC组，其特征是含有结合DNA的高迁移率盒(HMG)结构域，具有参与性别决定、早期胚胎发育、神经发育、血细胞生成、晶状体发育、骨组织形成等的多种生理功能，尤其在胚胎发育和细胞分化决定中起着至关重要的作用。近年来，越来越多的研究发现SOX12在不同恶性肿瘤的发生发展中发挥着重要作用，并与肿瘤侵袭和预后差密切相关。本文就SOX12基因的结构和功能及其在恶性肿瘤中的作用及相关机制进行总结和论述，以期为恶性肿瘤的精准治疗提供理论依据。

1 SOX12结构和功能

1.1 SOX12结构

SOX12基因是单外显子的基因组成员之一，位于20号常染色体上，其蛋白序列含有315个氨基酸，包含有2个功能结构域:位于N端的HMG结合域和位于C端的一个反式激活结构域(TAD)。其功能高度依赖于TAD结构域，去除C端可提高SOX12的结合效率，提示TAD可能具有抑制作用。SOX12基因在脊椎动物进化过程中高度保守，在所有脊椎动物的SOXC组蛋白中，HMG盒的相似性为84%，而TAD仅66%相同，但在SOX12同源物中，TAD的相同度为79%[1]。SOX12可表达于人体的多种器官，如心脏、神经系统、肾脏等器官的前体细胞以及胰腺细胞中[2]，但在大多数成人组织中呈低表达。

1.2 SOX12功能

SOX12表达于人类胚胎的神经组织和间充质，在早期发育期间具有不同的组织特异性表达模式，可作为特异性转录因子和染色质结构调节元件。LI等[3]研究表明，SOX12在维持小鼠生存能力和增强小鼠运动能力方面具有重要作用。SOX4基因缺失的胚胎和SOX11基因缺失的新生儿死于心脏畸形，后者表现出广泛的缺陷；而先天SOX12缺陷的裸鼠，与正常老鼠进行对比，该裸鼠并无明显畸形，且寿命和繁殖能力与正常老鼠无异，其原因可能与SOX C组基因另外两位成员SOX4和SOX11的功能代偿有关。SOX4和SOX11被报道[4]在心脏、神经元等主要发育过程中发挥关键作用，但SOX12的作用尚不明确。DY等[1]认为SOX12、SOX11和SOX12蛋白均具有保守的重叠表达模式和分子特性，可能在体内协同发挥重要作用，因3种蛋白都为转录激活物，可预测它们在体内共同表达时的功能相似。研究结果还表明，SOX12可能通过与SOX4和SOX11的组成员竞争DNA结合，从而阻止另外2个具有更强TAD的蛋白充分发挥其活性；而SOX4和/或SOX11失活的功能可以由SOX12部分或全部补偿[1]。SOX12的表达在小鼠结肠的调节性T细胞中被显著诱导，TCR-NFAT信号可诱导CD4+T细胞中SOX12的表达[2]。

2 SOX12在恶性肿瘤中的研究进展

2.1 SOX12与肺癌

肺癌是所有恶性肿瘤死亡的主要原因之一，分为小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，肺腺癌(LUAD)是NSCLC的主要亚型，约占所有肺癌的40%。尽管LUAD的早期筛查、手术切除、放疗、化疗和免疫治疗等诊疗手段已经取得了很大的进展，但由于LUAD患者局部/远处转移和复发的频率较高，预后仍然不佳[5]。与配对的正常组织相比，83.3%(75/90)的LUAD组织中SOX12 mRNA表达上调，且SOX12高表达预示着总生存率降低，在LUAD细胞中下调SOX12可在体外抑制癌细胞的增殖、迁移和侵袭，但可促进癌细胞的凋亡。其机制可能是抑制Cyclin E和Twist1转录因子，从而抑制癌细胞的生长[6]。相关试验[7]表明，TMPO-AS1可通过调节miR-326/SOX12轴促进LUAD细胞的增殖。SOX12基因表达水平高的LUAD患者的总生存期(OS)和无进展生存时间(PPS)均较表达水平低组的患者缩短，但对肺鳞癌患者无明显影响。推测SOX12可能是诊断LUAD的重要分子标志物、生存及预后指标[8]。

2.2 SOX12与消化系统恶性肿瘤

2.2.1 SOX12与肝癌(HCC)

HCC是最常见的癌症之一，局部和远处转移是其预后不良的指标，也是癌症相关死亡的主要原因。HUANG等[9]研究发现，在16个SOX基因中，SOX12是HCC中较相邻正常组织上调最多的基因之一；SOX12表达于各种不同的肝癌细胞中，在病毒感染或饮酒后表达升高，且表达水平高低与HCC的侵袭力呈正相关，侵袭能力越强，SOX12基因的表达水平越高。有研究[10]显示SOX12可能有助于维持HCC的干细胞样特征。在HCC细胞中，SOX12通过反式激活Twist1的表达，诱导上皮-间质转化(EMT)，并通过增加成纤维细胞生长因子结合蛋白1(FGFBP1)的表达，增强癌细胞的侵袭和转移。AN等[11]研究表明SOX12上调可增加细胞周期依赖性激酶-4(CDK4)和胰岛素样生长因子-2 mRNA结合蛋白1(IGF2BP1)的表达，使肝癌具有恶性表型，促进肝癌局部和远处转移。YUAN等[12]研究表明，区域淋巴结转移(N1)和远处转移(M1)组SOX12表达水平显著高于淋巴结阴性(N0)和远处转移阴性(M0)组。SANG等[13]研究表明，与SOX12表达阴性的HCC细胞相比，SOX12阳性的HCC细胞在培养中产生的肿瘤球明显增多，且对顺铂的化疗耐药更强；同时发现SOX12高表达可显著影响男性HCC患者的预后，但对女性HCC患者无影响。ZHANG等[14]研究表明MicroRNA-744通过靶向抑制SOX12的表达和翻译，抑制了肝癌细胞的迁移和侵袭。而MiR-874通过靶向SOX12抑制EMT过程及肿瘤转移[15]。以上研究均表明SOX12可能是HCC临床预后的潜在标志物和潜在的治疗靶点。

2.2.2 SOX12与食管鳞癌(ESCC)

ESCC是亚洲食管癌最常见的类型，约占食管癌的90%[16]。SOX12在ESCC细胞和组织中呈过表达。JAK2/STAT3通路的突变激活与多种类型肿瘤的恶性转化和进展有关，下调SOX12的表达可抑制JAK2/STATS信号通路激活，显著抑制体外ESCC细胞的增殖和活性，而重组SOX12重组蛋白则可恢复信号通路的激活，从而恢复ESCC细胞的增殖和运动能力。LI等[3]研究表明，SOX12过表达可缩短患者的总生存期(OS)和无进展生存时间(DFS)。因此，SOX12有可能成为ESCC靶向治疗的一种新生物标志物和靶点。

2.2.3 SOX12与胃癌(GC)

GC是消化系统最常见的恶性肿瘤之一，其发病率及死亡率一直居高不下，严重影响患者的生存质量。有研究[17]显示，SOX12在胃癌组织中表达明显升高，PI3K/AKT信号通过激活cAMP结合蛋白与SOX12启动子的特定区域结合，从而调控基质金属蛋白酶7(MMP7)和胰岛素样生长因子1(IGF1)提高GC细胞的侵袭及转移能力。但最近一项研究[18]表明，SOX12在胃癌组织中下调，SOX12高表达患者的疾病生存率显著高于SOX12低表达患者，而SOX12低表达与GC的低生存率相关。推测SOX12可能是胃癌患者的一个潜在预后标志物。

2.2.4 SOX12与结直肠癌(CRC)

CRC是2017年全球第三大最常见的恶性肿瘤类型(1/3)，晚期CRC的5年生存率小于50%[19]。SOX12在CRC组织中显著升高，与肿瘤浸润、肿瘤分化显著相关。低氧诱导因子-1α(HIF-1α)可直接结合到SOX12启动子并诱导SOX12表达，通过调节谷氨酰胺酶(GLS)、谷草转氨酶2(GOT2)和天冬酰胺合成酶(ASNS)3种关键酶，诱导天冬酰胺合成，促进CRC细胞增殖和转移[20]。SOX12高水平患者的OS较SOX12低水平患者OS短。有研究[21]表明UCHL3通过AKT/mTOR信号通路调控SOX12促进CRC细胞增殖。另外，Neurensin-2可通过与SOX12相互结合促进CRC细胞的增殖、侵袭和迁移[22]。有趣的是，DUQUET等[23]发现了SOX12正性调控内源性WNT-TCF信号通路可抑制结直肠癌细胞的肺转移，SOX12敲低增加了CRC细胞的转移生长。初步推测，SOX12可能成为CRC靶向治疗的分子标志物。

2.3 SOX12与生殖系统恶性肿瘤

2.3.1 SOX12与乳腺癌

乳腺癌作为女性最常见的恶性肿瘤，其发病率及死亡率一直居高不下，严重威胁着患者的生命安全。SOX12在乳腺癌组织中的表达在mRNA和蛋白水平上均明显高于正常组织，且对于乳腺癌细胞的迁移和侵袭至关重要，其作用机制可能为SOX12显著上调MMP9和Twist在乳腺癌细胞中的表达，从而增强其迁移和侵袭能力；且SOX12在浸润性乳腺癌伴淋巴结转移亚组中表达与远处转移高风险相关[24]。DING等[18]研究发现，SOX12的表达随着肿瘤分期的增加而逐渐升高，亚组分析显示，与SOX12表达阴性组相比，SOX12表达阳性者更有可能发生远处转移；且SOX12与HER-2阳性患者的预后不良相关；在Luminal型乳腺癌细胞中下调SOX12表达可显著抑制细胞增殖、迁移和侵袭，SOX12过表达在促进乳腺癌进展和降低生存率方面至关重要，特别是在ER阳性组；而在三阴性乳腺癌(TNBC)患者中，SOX12的表达与预后无关。

2.3.2 SOX12与卵巢癌

卵巢癌仅占女性恶性肿瘤的4%，但在所有妇科恶性肿瘤类型中死亡率最高，肿瘤复发和早期转移是卵巢癌患者预后不良的主要原因[25]。QU等[26]研究发现，SOX12促进卵巢癌细胞增殖、侵袭和迁移，沉默SOX12表达可显著降低癌细胞的增殖；miR-138通过结合SOX12基因的3′-UTR下调SOX12的表达，从而抑制卵巢癌细胞的增殖、侵袭和迁移。

2.4 SOX12与泌尿系统恶性肿瘤

2.4.1 SOX12与肾癌(RCC)

RCC约占全球所有恶性肿瘤的2%～3%。尽管在诊断和新治疗策略的发展中，早期肾癌患者的比例不断增加，仍有1/4的患者确诊时处于晚期。有研究[27]显示SOX12在RCC细胞中表达升高，且Kaplan-Meier曲线显示SOX12高表达与OS、DFS预后不良相关，SOX12被确定为透明细胞RCC OS的独立预后因素[28]。

2.4.2 SOX12与膀胱癌

膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤，其发病率在世界范围内呈上升趋势。且术后复发和远处转移使晚期膀胱癌的5年生存率仍然很低[29]。因此，识别膀胱癌的潜在治疗靶点和生物标志物是非常重要的。上调SOX12可减弱miR-370介导的肿瘤抑制，并促进膀胱癌的EMT过程，从而促进肿瘤生长、侵袭及转移[30]。

2.5 SOX12与血液系统恶性肿瘤

2.5.1 SOX12与急性髓系白血病(AML)

AML是由白血病细胞维持的，它可以促进免疫缺陷小鼠的白血病发生发展。SOX12在AML患者的骨髓基质细胞中高表达，尤其是在CD34+AML细胞，Wnt/β-catenin通路的失调已在包括AML在内的各种恶性肿瘤中观察到，SOX12在AML患者的CD34+细胞中优先表达，可能通过调节β-catenin的表达进而干扰TCF/Wnt通路参与白血病的进展，这表明SOX12可能是AML的潜在靶点[31]。

2.5.2 SOX12与多发性骨髓瘤(MM)

MM是一种常见的浆细胞恶性肿瘤，发病率约占恶性肿瘤的1%，血液系统恶性肿瘤的13%[32]。SOX12在MM细胞系中的表达显著升高。SOX12基因敲低可显著降低MM细胞增殖和集落形成，上调可促进MM细胞增殖、集落形成，减少细胞凋亡，发挥其致癌作用。SOX12调控β-catenin表达和TCF/LEF转录活性，转染β-catenin表达载体后，SOX12基因敲除介导的MM细胞抗肿瘤作用明显逆转。这表明SOX12可能是MM治疗的一个新靶点[33]。

2.6 SOX12与其他肿瘤

2.6.1 SOX12与口腔鳞癌(OSCC)

OSCC主要为鳞状细胞癌,占人类癌症的1%～2%,约50%的患者确诊时已为晚期,导致了患者病死率较高[34]。SOX12在OSCC中呈高表达，且与OSCC的恶性程度和疾病进展相关。SOX12高表达可能会缩短OSCC患者的生存期，相关研究[35]表明SOX12高表达的患者5年整体生存率占36%，而低表达患者的5年整体生存率为52%；TCGA分析显示，SOX12的表达与OSCC患者术后总体生存率有关。

2.6.2 SOX12与骨肉瘤

骨肉瘤是最常见的骨恶性肿瘤。有研究[36]表明，SOX12在骨肉瘤细胞中的表达明显高于正常对照组，而长链非编码RNA BLACAT1可通过miR-608上调SOX12促进骨肉瘤细胞增殖、迁移和侵袭。

3 小结与展望

大量研究证实了SOX12在不同类型的恶性肿瘤中均有异常表达，并与肿瘤的发生发展密切相关。根据肿瘤类型的不同，SOX12可以作为癌基因、抑癌基因或两者兼有。表明SOX12在癌症中的表达可能具有器官特异性。研究显示，SOX12参与了肝细胞癌、乳腺癌、肾癌、卵巢癌等恶性肿瘤的发生发展。但在胃癌和结直肠癌中却起着抑癌基因的作用。目前对SOX12的研究尚停留在与恶性肿瘤的相关性上，因此仍有许多问题需要思考及解决，如SOX12基因在恶性肿瘤治疗中的作用及机制研究等，期待未来有更多相关的深入研究，为恶性肿瘤的精准治疗提供更多的科学依据。