肝内胆管癌转化治疗现状与展望

方 诚， 夏 勇， 王 葵， 沈 锋

（海军军医大学第三附属医院a.肝外四科；b.肝外二科，上海 200438）

肝内胆管癌 (intrahepatic cholangiocarcinoma,ICC)是指起源于肝内二级胆管及其分支胆管的恶性肿瘤，为肝脏的第二大恶性肿瘤，发病占肝脏所有恶性肿瘤的5%～20%，5年生存率不足5%[1]。我国ICC的发病率为(7.45～7.55)/10万，其来源多元化，包括肝细胞、胆管上皮细胞、管周腺体细胞、肝干细胞等[2]。病理类型可分为腺癌、鳞癌、黏液癌等，以腺癌最多见。ICC的发病机制尚不明确，研究表明，胆汁淤积、持续性胆道炎症是其公认的发病机制；肝内胆管结石、原发性硬化性胆管炎、病毒性肝炎、先天性胆道异常、肝吸虫病、代谢性疾病、毒性物质和职业暴露等均是其重要的致病因素[3]。

ICC的治疗以手术切除为主，术后配合辅助治疗。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南根据治疗决策路径将ICC分为可切除型、不可切除型和转移型三类，手术切除仍是最有效的治疗方式[4]。但ICC术后复发率高，总体预后差，术后5年生存率7%～20%[5-6]。由于ICC早期症状无特异性，大部分病人因腹痛、黄疸等就诊时已失去手术机会，根治性手术切除率约为30%[7]。因此，提高手术切除率是改善ICC生存亟待解决的问题。

转化治疗是指对初始不可切除的肿瘤行多种系统治疗或局部治疗，使肿瘤降期并达到R0切除的标准，使病人获得手术机会，延长生存期[8]。转化治疗已成为当前肿瘤治疗的热点模式，被广泛应用于多种肿瘤的治疗，如肝细胞癌、胃癌、肠癌等，并取得显著效果[9-11]。ICC具有恶性程度高、肿瘤微环境复杂、易转移等特点，诸多传统肿瘤治疗手段如系统性化疗、放疗等治疗效果均不理想。近年来，随着药物研究的进展和治疗方案的改进，联合治疗、靶向治疗、免疫治疗等一系列新兴治疗方案使治疗效果明显改善，为ICC的转化治疗提供了有利的条件。

转化治疗的主要方法

一、系统性化疗

系统性化疗是不可切除ICC病人最常用的治疗方式。相比肝外胆管癌，ICC对化疗更敏感。NCCN指南推荐吉西他滨联合铂类药物的方案作为ICC的一线系统性化疗方案[12]。研究表明，部分不可切除ICC病人接受以吉西他滨为主的系统化疗，可实现肿瘤降期并行根治性手术，显著延长生存期，达到与可切除病人相似的疾病预后[13]。一项源自法国的前瞻性研究报道74例进展期ICC病人接受系统化疗，其中39例成功实现降期转化并接受手术治疗，预后显著改善[14]。Shroff等[15]报道了吉西他滨和顺铂联合白蛋白紫杉醇的三药联合化疗对于进展期胆管癌显示出较好的疗效，客观反应率达到45%，中位无进展生存期(progression free survival,PFS)为11.8个月，中位总生存期(overall survival,OS)为19.2个月，且20%的病人实现降期手术治疗。此外，吉西他滨联合卡培他滨、吉西他滨联合白蛋白紫杉醇和氟尿嘧啶联合铂类等，均是ICC转化治疗的重要系统性化疗方案。但单纯系统性化疗的疗效仍不理想，多与靶向、免疫、介入等治疗方案联合应用。

二、靶向治疗

靶向治疗为ICC的转化治疗提供新思路。随着二代测序技术的发展，对ICC的基因突变位点和潜在的治疗靶点有了更深入的认识。针对ICC基因突变位点的靶向药物治疗与系统化疗相比，具有更高的临床应答率，给转化治疗带来更多希望。目前公认的ICC基因突变包括FGFR融合、IDH1/2突变、BRAF V600E突变和胚系突变。

FGFR融合是最常见的突变，在ICC中的发生率为10%～20%[16]。FGFR2融合突变的ICC病人使用FGFR抑制剂可获得较好的治疗效果，客观缓解率为 18.8%～35.5%，PFS约为 6个月[17]。 其中，pemigatinib已被FDA批准上市，成为首个获批治疗FGFR2融合型胆管癌的靶向药物[18]。

IDH1/2突变是ICC另一个常见突变。一项晚期胆管癌的Ⅲ期随机临床对照研究证实，IDH1/2突变位点靶向抑制剂艾伏尼布(ivosidenib)对ICC具有一定的抑制作用，但其客观缓解率较低，转化应用价值有限[19]。

针对BRAF V600E突变的晚期胆管癌，使用MEK和BRAF抑制剂曲美替尼联合达拉非尼靶向治疗的客观缓解率可达41%，中位PFS为7.2个月，中位OS为11.3个月[20]。

此外，PARP抑制剂(如奥拉帕尼)也可以使BRCA胚系突变的ICC病人从治疗中获益。部分小样本临床研究显示，靶向治疗联合系统化疗的客观缓解率可能更高，但仍需更高级别的临床研究证实。

三、免疫治疗

免疫检查点抑制剂是一种新兴的治疗药物，以PD-1/PD-L1抗体为代表的该类药物为ICC的转化治疗开辟了新的途径。NCCN指南推荐PD-1抗体用于治疗错配修复缺陷(mismatch repair deficiency,dMMR)和高微卫星不稳定性(microsatellite instability,MSI)的ICC，对PD-L1表达阳性和高肿瘤突变负荷[(tumor mutation burden,TMB)＞10]的病人亦具有一定疗效[21]。但由于胆道癌结缔组织增生及复杂的肿瘤免疫微环境，PD-1/PD-L1抗体单药对胆管癌的治疗收效甚微。针对PD-1/PD-L1抗体单药获益率低及获益人群少的缺陷，基于PD-1/PD-L1的联合治疗方案正在不断探索。据报道，PD-1抑制剂纳武利尤单抗(nivolumab)联合吉西他滨/顺铂治疗不可切除胆管癌，客观缓解率55.6%，中位PFS为6.1个月，中位OS为8.5个月[22]。一项关于PD-1抑制剂联合仑伐替尼治疗不可切除进展期胆管癌的单臂、开放Ⅱ期临床研究证实，联合治疗的客观缓解率为42.1%，疾病控制率为76.3%，其中34.2%实现降期和转化切除，中位PFS为8个月，中位OS为17.7个月[23]。因此，免疫治疗联合系统性化疗、靶向药物治疗等可能为ICC转化治疗带来新的希望，相关的临床研究也在积极开展中。

四、放疗

放疗作为传统治疗手段，其在转化治疗中的地位已被重新认识。立体定向放疗、质子束放疗等因其高剂量、高精度、创伤小的特点，在ICC的转化治疗方面具有广阔前景。放疗可明显改善不可切除ICC病人的生存期，但由于ICC解剖位置较深，单独放疗难以达到理想的降期转化效果，多与化疗等方法联合应用。Sumiyoshi等[24]对15例不可切除晚期ICC病人实施放疗联合系统化疗，其中11例降期转化，9例R0切除，中位OS达37个月，5年生存率达23.6%。研究证实，放疗可增加PDL1抗原的暴露，进而提高PD-1抗体引发的免疫治疗效应[25]。部分小样本研究显示，放疗联合PD-1抗体治疗对于晚期ICC病人及术后复发病人均能达到良好的应答率，有效控制肝内原发病灶和淋巴结转移，使肿瘤获得部分或完全缓解。尤其是针对部分低MSI、低TMB和PD-L1阴性等免疫治疗不敏感的病人，联合治疗可显著提高转化降期概率[26-27]。

五、经肝动脉介入治疗

随着介入技术的不断发展与创新，介入治疗在肝脏恶性肿瘤的作用再次受到关注。经肝动脉介入技术包括肝动脉灌注化疗 (hepatic arterial infusion chemotherapy,HAI)、经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization,TACE)及经动脉放疗栓塞 (transarterial radioembolization,TARE)等。最新研究显示，HAI联合系统化疗对比单纯HAI和系统化疗，显著延长病人的PFS和OS，部分病人成功降期并实施R0切除[1]。Cercek等[28]一项单臂Ⅱ期临床研究显示，氟脲苷为主的HAI联合吉西他滨+奥沙利铂的系统化疗方案治疗不可切除ICC病人，客观缓解率为58%，疾病控制率为84%，约10.5%的病人达到降期切除标准。TACE对不可切除ICC治疗效果明显，疾病控制率达87.5%，中位OS为9个月，但对于血管侵犯的病人效果欠佳[29]。近年来，多项研究证实90Y放射性栓塞对于延缓ICC疾病进展有显著作用。一项针对45例不可切除ICC病人的研究中，90Y放射性栓塞联合吉西他滨/铂类使部分病人实现转化降期，其中8例接受手术治疗，术后中位生存期达15.6个月[30]。Edeline等[31]开展的一项多中心Ⅱ期临床试验证实，未经化疗或动脉内治疗的不可切除ICC病人接受90Y选择性放疗栓塞联合顺铂和吉西他滨治疗，疾病控制率达98%，中位PFS达14个月，中位OS为22个月，约20%的病人实现转化降期并实施R0手术切除。

六、外科技术的革新

剩余肝体积(future liver remnant,FLR)不足是导致术后肝衰竭的主要原因之一，多发生在肿瘤巨大、多发或毗邻重要脉管等需大范围肝切除的病人。将FLR不足转变为FLR足够是这部分病人转化治疗的目标。促进FLR增生后再切除肿瘤的二步肝切除术是FLR不足病人实现转化切除的常用模式。门静脉栓塞(portal vein embolization,PVE)是目前公认促进FLR增生的首选标准方法，成功率60%～80%，并发症发生率10%～20%[32]。但PVE等待增生通常需4～6周，部分病人在此期间肿瘤进展抑或无法获得充足的增生体积，导致转化失败。目前，PVE联合TACE、肝静脉栓塞和动脉结扎等进一步提高了PVE转化切除的成功率。研究表明，PVE联合TACE不仅可阻断入肝血流、促进FLR增生，同时控制肿瘤进展，显著提高二期手术切除率(90%比75%)[33]。对于肝硬化严重、年龄较大等可能FLR增生不良和肿瘤进展较快的病人，PVE需谨慎使用。

联合肝脏离断和门静脉结扎的分次肝切除术(associating liver partition and portal vein ligation for staged hepatectomy,ALPPS)可在短时间(1～2 周)内有效促进FLR增生(50%～80%)，二次手术切除率高达95%～100%，被认为是近年肝脏外科创新性技术之一。多项研究表明，ALPPS术后的OS显著高于TACE组，与一期大范围切除的肝癌病人相似[34-35]。一项随机对照研究结果表明，ALPPS与PVE联合TACE相比，具有更高的转化切除率和长期生存率[36]。Li等[37]一项多中心研究表明，ALPPS显著提高局部晚期ICC病人的R0切除率，并使其生存获益，但手术对象应严格限制在单个肿瘤和二期手术FLR充足的病人。ALPPS还作为PVE术后FLR增生不足的补救性术式，但术后并发症发生率和死亡率较高[38-39]。近年来出现的ALPPS改进术式(如部分离断、绕肝止血带)以及腹腔镜、机器人ALPPS等微创方法，使并发症发生率和围术期死亡率较经典ALPPS术式明显下降，但其应用仍受诸如年龄、肝功能、肝硬化程度等限制[40-41]。有学者建议根据不同的FLR与标准肝体积比值来选择增生手术方式。＜30%时建议选择 ALPPS，30%～40%时建议选择PVE，但尚无研究证实其可行性[42]。

转化治疗的新模式

ICC病因复杂、恶性程度高、预后差。转化治疗是不可切除ICC治疗的阶段性目标，实现长期生存才是最终目标。如何有效开展转化治疗、提高转化效率，一直是当前治疗的关键。随着ICC发病机制的深入研究和新型肿瘤药物的研发，转化治疗手段有了跨越式进步，同时也促进转化治疗理念和模式的提升。

一、开展多维度联合治疗模式

单纯系统治疗和局部治疗对ICC的疗效尚不理想。联合治疗是发挥协调增敏效果、提高疗效的有效途径。常见的联合治疗方案包括系统化疗联合放疗、系统化疗联合靶向治疗、放疗联合免疫治疗等，均得到令人振奋的治疗效果。近年来靶向治疗和免疫治疗备受关注。两种单药疗效有限。但两者联合治疗可增强肿瘤细胞免疫原性、重塑肿瘤免疫微环境，从作用机制上形成协同与互补，体现出“1+1＞2”的增效结果。较受关注的方案包括IMbrave150研究的阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗 (“T+A”方案)[43]，KEYNOTE-524研究的仑伐替尼联合帕博利珠单抗(“可乐”组合)[44]。2018年ASCO报道仑伐替尼联合PD-1治疗14例ICC的效果，客观缓解率为21.4%，疾病控制率为93%。化疗联合靶向、免疫治疗也成为ICC临床治疗的热点，如吉西他滨联合奥沙利铂(GEMOX)+仑伐替尼+PD-1、GEMOX+特瑞普利单抗+仑伐替尼等，其治疗效果也不断被证实，治疗前景令人期待。

二、推动基于分子分型的精准治疗模式

随着精准医学的发展，ICC的诊疗也趋于个体化、精准化。临床治疗中同一种肿瘤往往表现出相似的病理形态，但病人对于药物的反应及预后则可能大相径庭，传统病理学分型已不能满足精准医学时代的需要。随着二代测序技术的发展，基于基因表达和突变、蛋白质组学等技术构建的分子分型进一步加深了人们对肿瘤异质性的理解。目前分子分型已用于乳腺癌、结肠癌等多种恶性肿瘤，对指导临床治疗决策具有重要意义。随着对ICC发病机制研究的不断深入，国内、外学者提出多种ICC的分子分型，如基于肿瘤微环境的分子分型、基于C1/C2信号通路的分子分型及基于单核苷酸多态性和整合分析的“炎症型”与“增殖型”分子分型[45-47]。樊嘉团队建立以蛋白质组为核心的ICC分子分型，包括炎症型、间质型、代谢型和分化型4个亚型，在基因组、免疫微环境、治疗策略、临床预后等方面具有独特意义[48]。将分子分型与临床病理有机结合，指导精准治疗决策，对提高病人生存具有重要的临床意义。

三、建立多学科综合诊疗协调机制

由于转化治疗开展时间较短，因此多学科团队(multi-disciplinary team，MDT)综合诊疗在转化治疗中的应用经验较少。但已有部分研究显示MDT可提高初始不可切除肝癌、肠癌肝转移等病人的转化成功率，使其生存获益[49-51]。MDT在ICC转化治疗中的应用也在陆续开展中，但尚未见高证据级别的研究报道。由于转化治疗涉及的每种治疗方案都有其自身的优势和缺陷，且肿瘤异质性大，病人疗效和预后存在较大差异。不同学科对同一疾病的认知不同，而转化治疗中的病例选择、疗效评估及不良反应处理、手术时机等方面均需要多学科紧密协作。因此，各学科之间取长补短，建立长期有效的沟通机制，开展全程有序的管理模式，才能有效保证转化治疗质量。MDT要以病人为中心、以疗效为目的、以外科医师为主体、以多学科协作为核心，实现传统外科向肿瘤外科的转变。

转化治疗的困境和展望

转化治疗作为一种新的治疗模式，正在改变部分病人的结局。与肠癌肝转移和肝细胞癌相比，ICC的转化治疗尚存在一些问题亟需解决：①如何定义“不可切除”是转化治疗的关键。肠癌肝转移和不可切除肝癌主要包括全身情况不能承受手术创伤、肝功能不能耐受、FLR不足等外科学不可切除和切除后不能获得优于非手术治疗疗效的肿瘤学不可切除。但ICC的转化治疗适应证目前尚无选择标准。部分学者将不可切除ICC定义为广泛累及肝脏左/右叶的大肿瘤、多发性肿瘤、胆道受累、肝门淋巴结以外的淋巴结转移、大血管浸润和远处转移，以及晚期肝硬化或门静脉高压症[52-54]。但其转化治疗适用范围仍需进一步验证。②如何准确预测药物疗效、选择最佳方案仍是ICC转化治疗的难点。结肠直肠癌肝转移推荐采用强力的系统化疗方案联合靶向治疗，再结合射频消融术(radiofrequency ablation，RFA)、HAI等局部治疗。不可切除肝癌则建议采用靶向联合免疫等系统治疗方案，联合HAI、ALPPS等局部治疗手段。ICC转化治疗应用时间短，缺乏高证据级别研究支持，吉西他滨联合铂类等一线系统化疗方案效率不高、疗效尚不稳定。基于测序的精准靶向、免疫治疗有效率相对较高，但有意义的基因突变发生率低，能匹配到的病人比例不高，总体疗效不佳，其参考价值有限。③此外，肿瘤转化缓解后是否需手术切除，尤其对于系统治疗效果可观的人群，是否还有接受手术治疗的必要，是ICC转化治疗面临的另一个难题。

面对ICC转化治疗的诸多难题，许多研究也相继提出解决途径，其中合理的病人选择和有效的治疗方案是实现转化切除的关键。开展多模式联合治疗，发挥药物间的协同效应；建立基于分子分型的精准转化，实现ICC的个体化治疗，有望为更多不可切除的ICC病人创造手术机会，给病人长期生存带来曙光。