PD-1抑制剂单抗治疗鼻咽癌的临床试验研究进展

雷小梅，瞿家权，谭潭

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是起源于鼻咽部黏膜上皮的恶性肿瘤，组织类型多以低分化或未分化癌为主，在我国南方地区高发。NPC发病隐匿，多数患者被诊断时已处于晚期，病死率高。NPC对放化疗均敏感。目前，NPC的标准（一线）治疗方案为吉西他滨和（或）顺铂治疗［1］。早期鼻咽癌患者接受标准化疗方案治疗后的5年生存率可高达80%［2-3］；而复发或转移性鼻咽癌患者5年生存率仅为40%~50%［4-5］。因此，供复发或转移的鼻咽癌患者选择的一线治疗方案有效率较低，且缺乏供患者选择的二线及三线治疗方案。

肿瘤的免疫治疗可激活人体免疫系统，依靠机体自身免疫机制杀灭癌细胞和肿瘤组织，成为肿瘤治疗的重要选择。临床上，免疫治疗可分为两大类：第一类是指主动免疫治疗方法，如过继性免疫治疗或肿瘤疫苗；第二类是宿主天然的抗肿瘤免疫反应，这些免疫反应可以被肿瘤细胞的免疫抑制或逃逸机制所阻断。抗肿瘤免疫反应可以通过阻断肿瘤浸润T细胞的抑制通路即免疫检查点阻断（immune check-point blockade，ICB）被重新激活。目前，主要以程序性死亡受体（programmed cell death，PD）-1及其配体（programmed cell death ligand 1，PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）为靶点的免疫检查点抑制剂在ICB过程中发挥作用［6］。ICB已成为研究的热点，ICB治疗中最为人所知的靶分子是PD-1/PD-L1。由于大部分鼻咽癌患者呈EB病毒（epstein-barr virus，EBV）阳性，肿瘤突变负荷较高，PD-L1呈高表达，并且癌巢周围存在大量浸润性T淋巴细胞。PD-1抗体能在鼻咽癌治疗中发挥重要作用［7］。本文综述了近年来已完成和正在进行的以PD-1为靶点的免疫抑制剂单抗的临床试验，特别是Ⅱ~Ⅲ期临床试验结果，并展望未来可能的作用靶点，为联合用药提供策略。

1 免疫检查点与鼻咽癌

PD-1是在肿瘤浸润淋巴细胞［如调节性T细胞（Tregs）、自然杀伤（NK）细胞、T淋巴细胞和B淋巴细胞］表面表达的共刺激分子，属于CD28家族，与配体PD-L1和PD-L2相互结合后发挥作用。抗原提呈细胞和肿瘤细胞均可表达大量的PD-L1，其与PD-1结合后会抑制T细胞生成。PD-1结合PD-L1抑制免疫反应的主要机制为抑制效应性T细胞和Tregs内的信号传导，影响T细胞的存活、增殖和细胞因子的产生［8］。T细胞长期暴露于肿瘤抗原可导致其表面PD-1的表达水平升高，加快T细胞耗竭，促进肿瘤进展［9］。有研究发现，PD-L1缺乏会导致多个免疫应答相关基因的表达受损。通过基因或药物调节PD-L1乙酰化可以阻断其核易位，重新编程免疫应答相关基因的表达，从而增强对PD-1阻断的抗肿瘤反应［10］。近几年来，PD-1抑制剂单抗相继获批用于转移性黑色素瘤［11］、肺癌［12-13］、胃癌［14］等肿瘤的治疗，临床治疗效果较好。

目前，PD-1/PD-L1是鼻咽癌免疫治疗最常用的免疫检查点。PD-L1表达于50%～80%的鼻咽癌组织和动物模型，在具有侵袭性且富含T细胞的鼻咽癌中高表达［15-16］。一项有关PD-L1在EBV阳性的鼻咽癌中的调控机制的研究显示，干扰素（IFN）-γ、IFN-β和EB病毒潜伏膜蛋白1（LMP1）可诱导细胞PD-L1表达，LMP1可通过激活信号转导和转录激活因子3（STAT3）、激活蛋白（AP）-1和核因子（NF）-κB通路而诱导PD-L1表达［17］。此外，PD-1抑制剂单抗（如纳武利尤单抗）可通过介导肿瘤坏死因子相关的凋亡诱导配体（TRAIL）的表达来增强鼻咽癌中NK细胞的细胞毒性作用，从而达到抗肿瘤效应。

2 已完成的PD-1抑制剂单抗治疗鼻咽癌的临床试验

随着各项PD-1免疫抑制剂的临床试验结果的发布，复发或转移性鼻咽癌（recurrent or metastatic nasopharyngeal carcinoma，RM-NPC）患者二线及后期的标准治疗方案缺乏的局面逐渐得到扭转。目前，已经有PD-1抑制剂作为RM-NPC一线治疗方案获得批准（NCT03707509）［18］。免疫检查点抑制剂主要包括PD-1、PD-L1和CTLA-4单克隆抗体，其中PD-1抑制剂主要有纳武利尤单抗（Nivolumab）、帕博利珠单抗（Pembrolizumab）、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）、特瑞普利单抗（Toripalimab）、信迪利单抗（Sintilimab）、西米普利单抗（Cemiplimab）和替雷利珠单抗（Tislelizumab），关于PD-L1和CTLA-4单克隆抗体的相关研究较少且效果欠佳，后文不作介绍。

2.1 纳武利尤单抗 纳武利尤单抗是一种人源化抗PD-1 IgG4抗体，PD-1占位72%，通过释放IFN-γ和肿瘤坏死因子（TNF）-α发挥功能。在白种人人群中进行的一项Ⅱ期临床试验（NCI-9742）是探索纳武利尤单抗治疗RM-NPC的疗效和安全性的试验，44例患者的客观缓解率（ORR）为20.5%，中位无进展生存时间（mPFS）为2.76个月，中位总生存期（mOS）为17.08个月，疾病控制率（DCR）为54.5%，22%的患者出现3/4级治疗相关不良事件（TRAEs），1例出现继发于肺结核的治疗相关死亡；另外，此项研究还基于肿瘤组织和血浆探索了PD-L1、人类白细胞抗原（HLA）-A、HLA-B和EBV DNA等生物标志物变化，发现HLA-A或HLA-B表达缺失或均缺失的患者PFS得到明显改善，PD-L1表达阳性的患者有更高的ORR［19］。2019年首个探索纳武利尤单抗在中国人群中安全性及药代动力学的试验证实，纳武利尤单抗的耐受性较好，安全性和药代动力学与白种人人群中的研究（NCI-9742）结果基本一致［20］。

在CheckMate 141（NCT02105636）的探索性分析中，患者被分为接受纳武利尤单抗治疗组（240例）和接受甲氨蝶呤、紫杉醇或西妥昔单抗的标准治疗组（121例），与标准治疗组相比，前15周内纳武利尤单抗治疗组患者的应答率增高、不良反应发生率降低［21］；2年随访显示，纳武利尤单抗治疗组mOS为7.7个月，长于标准治疗组的5.1个月，而纳武利尤单抗治疗组2年生存率是标准治疗组的近3倍（16.9%vs.6%）［22］。基于CheckMate 141的研究结果，纳武利尤单抗于2019年正式获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，成为我国首个用于治疗接受含铂类方案治疗期间或之后出现疾病进展、肿瘤PD-L1表达阳性（表达PD-L1的肿瘤细胞>1%）的头颈部鳞癌患者的免疫抑制剂。

2.2 帕博利珠单抗 帕博利珠单抗是一种针对PD-1的免疫抑制剂，PD-1占位＞95%，其主要通过释放白细胞介素（IL）-2、IL-6、IL-7、IFN-γ和TNF-α来发挥作用。KEYNOTE-028是一项在27例PD-L1表达阳性的RM-NPC患者中进行的Ⅰ期临床试验，mOS为16.5个月，TRAEs发生率为29.6%［23］。另一项Ⅰ期KEYNOTE-012研究［24-25］中，60例PD-L1阳性的RM-NPC患者接受帕博利珠单抗单药治疗的ORR为18.2%，TRAEs发生率为17%，初步证实帕博利珠单抗单药治疗具有较好的安全性和抗肿瘤活性。在KEYNOTE-040研究［26］中，帕博利珠单抗治疗组（247例）与标准化疗（铂类+氟尿嘧啶）组（248例）的5年疾病无进展生存（PFS）率差异无统计学意义（2.1%vs.2.3%），但帕博利珠单抗治疗组累积总生存（OS）率明显增高（8.4%vs.6.9%），TRAEs发生率也大幅度降低（33%vs.85%）。在KEYNOTE-048研究［27］中，对比EXTREME方案治疗（西妥单抗+铂类+氟尿嘧啶）组（278例），帕博利珠单抗治疗组（301例）中PD-L1联合阳性评分（CPS）≥1分（4年OS率：16.7%vs.5.9%）和PD-L1 CPS≥20分（4年OS率：21.6%vs.8.0%）的患者疗效较好，帕博利珠单抗联合化疗（铂类+氟尿嘧啶）组（281例）中PD-L1 CPS≥1分（4年OS率：21.8%vs.4.1%）或PD-L1 CPS≥20分（4年OS率：28.6%vs.8.0%）患者亦获得较好的疗效；帕博利珠单抗治疗的4年OS率是EXTREME方案治疗组的2.3倍（15.4%vs.6.6%），帕博利珠单抗联合化疗的4年OS率是EXTREME方案治疗组的4.3倍（19.4%vs.4.5%）。因此，无论PD-L1 CPS高低，鼻咽癌患者均能在帕博利珠单抗治疗中获益，且PD-L1 CPS与患者OS受益程度呈正相关。基于KEYNOTE-048的4年随访结果，美国、欧盟和日本的药品监督管理局已经批准帕博利珠单抗联合化疗作为PD-L1表达阳性的复发或转移的头颈部肿瘤患者一线治疗方案。

2.3 卡瑞利珠单抗 卡瑞利珠单抗是针对PD-1的免疫抑制剂，PD-1占位＞95%，主要通过释放INF-γ发挥作用。目前，已获批的卡瑞利珠单抗治疗适用于包括经典型霍奇金淋巴瘤、晚期肝细胞癌、非鳞状非小细胞肺癌及食管鳞癌的一线治疗以及RM-NPC的三线治疗。在NCT02721589临床试验中，93例RM-NPC患者接受卡瑞利珠单抗单药治疗，ORR为34%，DCR为59%；在NCT03121716试验中23例RM-NPC患者接受卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂治疗，ORR为91%，DCR达到100%；卡瑞利珠单抗无论是单药还是联合化疗治疗RM-NPC，所出现的TRAEs均在可控范围内，而且卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂较单药治疗有更好的抗肿瘤活性［28］。在一项瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂作为RM-NPC的一线治疗的Ⅲ期临床研究CAPTAIN-1ST（NCT03707509）中，对比卡瑞利珠单抗联合安慰剂组（129例），卡瑞利珠单抗联合吉西他滨和顺铂组（134例）能有效延长患者mPFS（10.8个月vs.6.9个月），提高患者ORR（88.1%vs.80.6%），而2组TRAEs发生率（93%vs.90%）差异无统计学意义［18］。基于以上研究结果，2021年4月，NMPA批准卡瑞利珠单抗联合顺铂和吉西他滨用于RM-NPC患者的一线治疗，这是全球首个获批的RM-NPC一线免疫治疗方案。

2.4 特瑞普利单抗 特瑞普利单抗是重组人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，通过释放IFN-γ、TNF-α发挥作用。该单抗于2018年由NMPA批准上市，用于治疗既往接受标准治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤；于2021年5月获批用于治疗含铂化疗失败（包括新辅助和辅助化疗12个月内肿瘤仍有进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌。在一项多中心、开放标签、Ⅱ期临床试验POLARIS-02（NCT02915432）中，特瑞普利单药治疗（190例）RMNPC患者ORR为20.5%，中位缓解持续时间（DOR）达到12.8个月，DCR为40.0%，mOS达到17.4个月，mPFS为1.9个月［29］。这提示特瑞普利单抗用于二线及二线以上治疗疗效稳定。在国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的免疫治疗联合标准化疗（吉西他滨+顺铂）一线治疗RM-NPC的Ⅲ期临床研究（JUPITER-02/NCT03581786）中，特瑞普利单抗联合化疗组（146例）较安慰剂联合化疗组（143例）mPFS延长3.7个月（11.7个月vs.8.0个月），2年累积总生存率（77.8%vs.63.3%）、ORR（77.4%vs.66.4%）均有显著改善［30］。特瑞普利单抗于2020年12月被纳入中国国家医保目录。特瑞普利单抗于2021年2月获得NMPA批准，成为全球首个获批的用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗后失败的RM-NPC的抗PD-1单抗药物。

3 正在进行的免疫抑制剂治疗鼻咽癌的临床试验

目前，鼻咽癌的PD-1抑制剂单抗单药治疗在Ⅰ和Ⅱ期临床试验中安全性较好，不良反应亦可控。近年来也在不断进行新的PD-1抑制剂单抗的开发。一项关于信迪利单抗（PD-1抑制剂单抗）在局部进展期鼻咽癌放化疗中的疗效和安全性研究已进入了Ⅲ期试验（NCT03700476），在前期研究中，PD-1抑制剂单抗联合放疗展现了较单药治疗和单独化疗更好的疗效。为了探索出疗效更高的联合治疗方案，一项评估PD-1抑制剂单抗联合靶向治疗（西妥昔单抗）疗效的试验（NCT03082534）正在进行；免疫检查点抑制剂联合其他免疫治疗方法（纳武利尤单抗）治疗鼻咽癌的Ⅱ期临床试验NCT03097939）也在进行中；半乳凝集素-3抑制剂（GR-MD-02）可以增强肿瘤免疫疗法的治疗效果，临床试验NCT02575404将其与帕博利珠单抗联合用于治疗头颈部鳞癌患者；CTLA-4抑制剂单抗IBI310联合信迪利单抗治疗既往接受过抗-PD-1/PD-L1治疗后仍发生疾病进展的RM-NPC的Ⅱ期研究也正在招募患者。

4 展望

PD-1抑制剂单抗无论单药还是联合化疗都展现了良好的安全性；PD-1抑制剂单抗单药和联合化疗治疗患者的OS、ORR以及PFS较标准治疗方案治疗者均有更多的获益。目前，免疫治疗已经开始广泛应用于临床，但仍然存在如下几个问题：第一，免疫单药治疗的疗效相对较低，需要联合靶向治疗/放疗/化疗进行；第二，如何筛选出免疫治疗优势人群，在PD-L1表达、肿瘤突变负荷和肿瘤细胞阳性评分等已有的可作为有效的评估指标的生物标志物外，还需要探索更多生物标志物；第三，免疫治疗的疗效评估方法仍有待完善。随着精准医学的快速发展，未来有望根据患者不同的临床分期和免疫状态给予精准治疗方案，使患者获得更好的临床效果。