2020年版《中国药典》一部中含栀子中成药的不良反应回顾性分析

李会芳， 宋海波， 王伽伯， 刘静婷， 熊 鹏

(1.山西中医药大学中药与食品工程学院，山西 晋中 030619；2.国家药品监督管理局药品评价中心，北京 100022；3.首都医科大学中医药学院，北京 100069；4.中国人民解放军总医院第五医学中心，全军中医药研究所，北京 100039)

栀子是茜草科栀子GardeniajasminoidesEllis.的干燥成熟果实，具有泻火除烦、清热利湿、凉血解毒的功效，有着保肝利胆、镇痛、抗炎、调节血糖、血管内皮细胞保护、神经保护、抗肿瘤等作用，临床应用广泛[1]。栀子是我国重要的大宗传统中药材，传统上认为是非常安全的中药，并入选中国卫生部首批药食两用中药材名录，但1988年以来关于该药材肝毒性实验的报道屡见报端[2]，医生及患者开始避免使用，极大影响了临床应用及市场销售。因此，本研究梳理2020年版《中国药典》一部中含栀子中成药的临床应用及不良反应，以期为含栀子中成药的临床合理用药提供客观依据。

1 资料与方法

1.1 资料来源 查询2020年版《中国药典》中含栀子的中成药，整理其品种数量、分类、日服剂量、入药形式等方面，总结其临床应用特点及概况。再检索CNKI、万方、维普、中国生物医学文献数据库、PubMed数据库中的关于上述品种的不良反应的全文报道，收集整理不良反应情况。另外，临床研究类论文只纳入治疗组以含栀子中成药为唯一治疗手段的文章。

1.2 数据分析 检索国家药品不良反应监测中心药物性肝损伤数据库(2012年1月至2016年12月)，根据不良反应因果关系评定方法评价为肯定、很可能、可能、可能无关、待评价、无法评价6个等级，排除待评价和无法评价的病例，并采用回顾性分析，对患者的性别、年龄、基础疾病、转归等信息进行人群特征分析，对药物品种、合并用药情况、用药时间等信息进行药物特征分析。

2 结果

2.1 临床应用 2020年版《中国药典》共收载含栀子中成药109种[3]，涉及丸剂42种(占比38.53%)，颗粒剂16种(占比14.67%)，片剂15种(占比13.76%)，泡腾片2种(占比1.83%)，口服液6种(占比5.50%)，合剂3种(占比2.75%)，胶囊剂11种(占比10.09%)，软胶囊3种(占比2.75%)，糖浆剂1种(占比0.92%)，药酒1种(占比0.92%)，膏剂3种(占比2.75%)，散剂4种(占比3.67%)，酊剂1种(占比0.92%)，注射液1种(占比0.92%)，其中有38种将栀子苷作为含量测定的指标成分，常应用于清热剂中，其次为理气剂、开窍剂、解表剂。具体见表1。

根据2020年版《中国药典》中处方、制剂工艺、用法用量等信息，统计分析的栀子的入药形式及日服最大剂量，结果见图1～2。由此可知，栀子入药形式以生品为主，其次是姜炙品、炒制品，而茵栀黄系列制剂都以栀子提取物形式入药；最大日服剂量范围为0.057 9～16 g，其中81.04%低于药典最大剂量10 g；1 g以下达50.46%，以丸剂为主；胶囊、颗粒、合剂等制剂中剂量高于丸剂，其中合剂达16 g；另外部分处方为保密品种，以及外用剂型无法计算日剂量，共22种。

2.2 不良反应 共检索出有关不良反应报道1 053例，涉及品种22种，排名前十的依次为清开灵注射液、中华跌打丸、龙胆泻肝丸、茵栀黄口服液(颗粒)、妇科分清丸、清开灵颗粒(软胶囊、胶囊、分散片)、小儿豉翘清热颗粒、安宫牛黄丸、泻肝安神丸、天智颗粒，而牛黄上清片、黄连上清片、天麻钩藤颗粒、防风通圣丸、清火栀麦片、越鞠丸、灵莲花颗粒、茵胆平肝胶囊等的不良反应报道例数皆少于5例。另外，除清开灵注射液导致的过敏性休克以及龙胆泻肝丸导致的药物性肾损伤有死亡病例外，其余不良反应经停药及对症处理后转归良好。

含栀子中成药的一般不良反应最常涉及的器官/系统包括消化系统、呼吸系统、皮肤以及附件、循环系统、神经系统；多数品种常出现消化系统不良反应，如胃肠道不适、恶心、呕吐、腹泻等；其次为皮疹等皮肤损害，如中华跌打丸虽然不良反应例数较多，但大多为消化道的不良反应及皮疹等不良反应；牛黄上清丸、黄连上清丸、天麻钩藤颗粒、灵莲花颗粒等出现偶发性药物性肝损害病例。目前，茵栀黄颗粒(口服液)引起小儿腹泻、臀部皮肤损害问题已引起国家药审中心的重视，国家食品药品监督总局于2017年8月21号发布了关于修订茵栀黄口服制剂说明书的公告(2017年第96号)，明确说明了服用茵栀黄口服制剂会引起腹泻、呕吐和皮疹等不良反应，脾虚便溏者慎用。

严重不良反应中包括过敏性休克、药物性肾损伤、药物性肝损伤，其中清开灵注射液引起的不良反应最为严重，涉及器官/系统范围最广，主要为过敏性休克、皮肤损害、呼吸系统损害、神经系统损害，循环系统损害、视觉损害、泌尿系统损害、消化系统损害，并且过敏性休克中12.12%的患者抢救无效死亡[4]。针对清开灵注射液引起的过敏反应，国家食品药品监督管理总局于2001、2009年在《药品不良反应信息通报》中收载了清开灵注射液致严重过敏反应的相关信息，并提出合理用药建议。近年来，通过限制适应症、溶剂、剂量、滴速，使用液体间隔，避免应用于过敏体质患者和儿童等措施，过敏性休克的发生率逐年降低，2018年后仅报道了1例。另外，龙胆泻肝丸、妇科分清丸不良反应也较严重，主要为间质性肾炎，并有较多肾功能衰竭甚至死亡的病例报道。具体见表2。

表2 含栀子中成药的不良反应中涉及的器官/系统及临床表现

2.3 药物性肝损伤分析

2.3.1 品种统计及临床特征 2012年至2016年国家药品不良反应监测系统共收到药物性肝损伤相关报告55 388例，通过筛选后得到含栀子中成药不良反应病例共41例(占比0.076%)，总体发生率较低，涉及的品种根据药物性肝损伤发生频数，依次为清开灵注射液、清开灵胶囊、安脑丸、安宫牛黄丸、龙胆泻肝丸、羚羊清肺丸、黄连上清片、牛黄上清胶囊、清肺抑火丸、防风通圣丸、功劳去火片、舒胆片，其中男性27例，女性14例；平均年龄为(41.81±18.19)岁，主要分布在41～60岁(占比72.30%)，青少年及老年年龄段人数最少；主要临床表现为皮肤黏膜黄染、肝功能异常，其中舒胆片和安脑丸表现为单纯肝功能异常。具体见表3。

表3 含栀子中成药药物性肝损伤病例

2.3.2 因果关系评级及转归情况 本研究所涉及的病例均未进行再激发试验，故因果关系评级结果为很可能10例，可能31例，可能无关1例；转归情况中治愈8例，好转28例，不详5例，好转率达87.80%，未见死亡案例。

2.3.3 用药时间、合并用药、基础疾病 从服药到发生肝损伤时间大多在1个月以内(占比80.17%)，最短为单次给药，最长为5个月；41例不良反应病例中有17例存在合并用药，包括布洛芬、感康胶囊、利巴韦林、阿奇霉素、丙戊酸钠、氯雷他定等；患者具有肝病史2例，饮酒史2例，吸烟史7例。

3 讨论

2020年版《中国药典》中收录含栀子中成药共计109种，其中81.04%的品种中栀子用量低于10 g，70.64%的品种中以栀子入药。综合含栀子中成药不良反应的文献报道与药物性肝损伤不良反应的病例结果，发生不良反应的品种共计26种(占比23.85%)，总体不良反应发生率较低，预后良好，且未发现不良反应病例数及严重程度与栀子用量的相关性。说明目前含栀子中成药总体安全，栀子的临床安全性较好。大多数含栀子中成药的不良反应呈偶发状态，但也需在临床应用中重点关注清开灵系列制剂、安宫牛黄丸、安脑丸的药物性肝损伤及龙胆泻肝丸的肝肾损伤问题，用药过程中应注意监测患者的肝肾功能，做好用药咨询与指导工作。

安宫牛黄丸、安脑丸均含有雄黄和朱砂，应严格避免超剂量和超疗程使用，应在疾病的急性期使用，避免长期使用，如本次研究中安宫牛黄丸和安脑丸出现肝损伤病例的用药时间长达20 d。崔盈盈等[4]研究发现，清开灵注射液引起过敏性休克可能与联合用药有关，本研究中也发现，清开灵注射液和清开灵胶囊中共计17例药物性肝损伤患者中16例存在联合用药情况，因此在清开灵系列制剂临床应用中应避免不必要的联合用药，并尽快开展基于真实世界的清开灵制剂联合用药情况的分析调研，为临床决策提供参考。另外，清开灵系列制剂中存在较罕见的视觉损害，临床药师应做好相关用药监护工作。

2003年4月1日前龙胆泻肝丸和妇科分清丸中使用的是关木通，含有马兜铃酸，文献报道中的肾损害多数为2004年前马兜铃酸引起的间质性肾炎。值得注意的是，妇科分清丸在改为木通后未见肾损害的报道，而龙胆泻肝丸在2004年1月后仍有肾损害的报道51例，且在药物性肝损伤数据甄别过程中，也发现2例肾损害的患者。提示龙胆泻肝丸中尚存在除木通外可能导致药物性肾损伤的其他药味，有待进一步深入研究。因此，临床应用龙胆泻肝丸时仍需坚持辨证使用，控制剂量及疗程，监测肝肾功能，并避免已有肝肾损伤的患者应用龙胆泻肝丸。

已有不良反应文献报道或者药物性肝损伤数据库中收录的含栀子中成药品种共计26种，对处方中全部药味进行统计，共得到128味，累计频次272次，除栀子外频数排名前五的依次为黄芩(19次)、甘草(9次)、薄荷(7次)、大黄(7次)、当归(6次)，其中大黄和薄荷可检索到所含组分肝毒性的实验报道[50-51]，上述5味中药在含栀子中成药所致不良反应中具体作用尚需进一步深入研究。

每种药品不良反应/事件报告的数量都受到该产品的使用量、公众认知水平、不良反应发生率等诸多因素的影响，文章报道可能存在一定的报道偏倚，故药品不良反应/事件文献报道数量的多少不能完全直接代表药品不良反应发生率的高低或严重程度。本研究仅对含栀子中成药的不良反应进行了回顾性分析，以期为其临床合理用药提供依据。后续仍需要围绕栀子饮片和配方颗粒开展更为严谨的前瞻性研究作为支持和补充，才能对栀子的临床安全性评价得出最终的结论。