畜禽氧化应激与炎症及多酚的干预作用

方 洲，马学虎，安彦昊，孙奕烁，窦文丽，马燕芬

（宁夏大学农学院/宁夏回族自治区反刍动物分子细胞育种重点实验室，宁夏 银川 750021）

氧化应激是自由基和活性氧（reactive oxygen species，ROS）过量产生引起的，导致机体抗氧化防御能力下降。氧化应激还常引起生物大分子损伤、代谢和生理失调， 进而造成动物免疫机能和炎症反应失衡。 氧化应激和炎症反应在特定的细胞类型中被整合和放大以促进疾病的进程。 炎性疾病可降低动物生产性能、繁殖性能、使用寿命和畜产品品质，不仅给养殖场造成巨大的经济损失，也危害消费者的身体健康。目前，抗生素疗法依然是动物炎性疾病的主要治疗手段之一。然而，随着病原生物耐药谱持续扩大、耐药性不断增强，给动物炎性疾病的预防和治疗造成极大困难。此外，抗生素因耐药性、 残留性等问题已经严重影响了畜牧业可持续发展、 人类健康和生态环境。 自从欧盟于2006 年禁止将抗生素作为饲料添加剂在动物饲料中使用以来， 人们一直在努力寻找能够维持甚至改善动物健康和提高动物生产性能的植物源性饲料添加剂。 2020 年7 月以后，我国也正式进入饲料端全面“无抗”的畜牧业生产新时代。因此，开发符合畜禽产业发展新需求的植物源性抗生素替代品已迫在眉睫， 该类饲料资源的开发对于畜禽健康养殖具有重要的理论和实践意义。 植物产生的多种多样的次生代谢产物对畜禽具有促生长、抑菌、抗氧化、免疫调控及肠道菌群调节等作用，是理想的抗生素替代品。 许多植物次生代谢产物已被证明对人类和啮齿类动物的健康产生了广泛而有益的作用［1］。 在大量的植物次生代谢产物中，多酚类化合物因具有良好的抗氧化和基因调控特性而成为最有前途的抗生素替代品［2］。 研究证实，多酚能够通过激活核因子红细胞2 相关因子-2（nuclear factor erythroid 2 -related factor -2，NFE2L2）而诱导抗氧化和细胞保护作用［3-4］，并且能够通过抑制核因子-κB （nuclear factor kappa B，NF-κB）的活化而在体外和体内发挥抗炎作用［5-6］。笔者通过综述畜禽氧化应激与炎症的关系以及多酚类物质在畜禽氧化应激和炎症中发挥的潜在作用， 以期为动物疾病抗氧化疗法的应用和新型抗炎药物的开发提供参考。

1 畜禽氧化应激与炎症的关系及机制

1.1 畜禽氧化应激与炎症的关系

氧化应激是指由于氧化剂和抗氧化剂不平衡而对细胞成分，包括脂质、DNA、蛋白质等造成氧化损伤，从而导致组织损伤。氧化剂包括自由基和非自由基分子， 分别含有氧、 氮， 称为活性氧（ROS） 和活性氮 （reactive nitrogen or species，RNS）。 氧化剂的形成可发生在正常代谢过程中，如在线粒体呼吸链中产生超氧化物自由基； 也可能发生在炎症反应过程中， 如由活化的免疫细胞的NADPH 氧化酶形成超氧化物自由基； 以及由外源有害物质诱导的过氧化氢 （hydrogen peroxide，H2O2）形成高活性羟基自由基，如高浓度的自由过渡金属铁和铜。 炎症是先天免疫系统抵抗病原体或机体损伤一种正常的、 保护性的且通常是暂时性的自然防御反应。 炎症的目的是诱导免疫过程，以消除入侵的病原体和毒素，并修复受损组织［7］。 在炎症过程中，肥大细胞和白细胞被募集到损伤部位，由于氧的吸收增加导致“呼吸爆发”，从而增加损伤部位ROS 的释放和积累。 氧化应激的加剧与促炎细胞因子分泌的增加密切相关， 因为即使是低水平或瞬时水平的ROS 也可激活细胞炎性通路，这解释了氧化应激和炎症联系机制，这种持续的炎症与氧化环境导致恶性循环， 可损害健康的邻近上皮细胞和基质细胞， 并在长时间内导致组织产生炎性损伤［8］，特别是氧化应激介导的炎症反应长期以来被认为是围产期奶牛和断奶幼畜机体发生炎性疾病的重要原因［9］。

对于单胃动物而言， 氧化应激与多种肠道疾病的病理过程密切相关。 肠道不仅是养分的主要消化吸收器官，而且具有选择性的屏障作用，可抵抗肠腔环境中的毒素、病原体和抗原［10］。畜禽肠道屏障主要由紧密连接蛋白（tight junction proteins，TJs）、肠上皮细胞膜、抗菌肽、黏液层和免疫系统组成。由于肠道的复杂生理和化学环境，极易受到氧化应激的影响，当肠道屏障被破坏时，肠腔毒素和抗原通过屏障穿透皮下组织， 引起黏膜氧化应激和全身性炎症反应［10］。 而ROS 和促炎细胞因子的过度产生不仅可破坏肠道屏障， 还会引发肠道功能障碍。 过量的ROS 可以破坏细胞信号传导功能，并诱导肠道疾病，如炎症性肠病、肠易激综合征和结肠癌［11］。在生理条件下，ROS 保持在一定水平，通常会通过抗氧化酶，如超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）、 过氧化氢酶（catalase，CAT）和谷胱甘肽过氧化物酶（glutathione peroxidase，GPH-Px）清除过多的自由基。 然而，在抗氧化剂和氧化系统不平衡的情况下，过量的ROS 又会通过减少紧密连接蛋白和细胞数量破坏上皮细胞的完整性和肠屏障［12］。 因此，就ROS 与肠道炎性损伤而言，降低ROS 的产生并清除自由基可能至关重要， 因为自由基可能有助于增加肠道的通透性和诱导上皮细胞凋亡。

对于奶牛而言， 围产期是生命周期中至关重要的一个阶段， 大多数高产奶牛在围产期会经历氧化应激和炎性疾病［7］。 围产期奶牛发生的健康问题会极大影响整个泌乳周期的生产效率， 导致早产［13］、产奶量和繁殖性能降低、使用寿命缩短和整个奶牛群的盈利能力减弱［14］，已成为严重影响奶牛场经济效益的问题。 氧化应激和炎性疾病互相诱导激活， 机体失衡产生的氧化应激不仅会损伤蛋白质、核酸和脂质等生物大分子，还会激活产生炎症的转录因子，诱发机体炎性反应，如乳腺炎或子宫炎［15］；而炎性疾病又会通过激活炎症细胞内信号级联反应，导致脂多糖（lipopolysaccharides，LPS）、促炎细胞因子和ROS 表达水平增加［7］。奶牛抵抗围产期乳腺炎和子宫炎等炎性疾病的能力部分与其炎症反应的有效性有关［16］。 炎症是奶牛先天免疫系统的一个重要组成部分， 其功能是消除感染或其他损伤来源， 恢复正常的组织结构和功能。例如，有效的乳腺炎症反应能够迅速识别和消除引起乳腺炎的病原体，而不会对乳汁或组织造成任何明显的影响。 一旦病原体被中和，乳房内感染建立新的、有益的乳房炎症反应通常持续不到1 周。 因为炎症级联反应是短暂的，所以过度或持久的乳腺炎症反应会导致广泛的组织损伤。事实上，失控的急性和慢性乳腺炎是导致乳腺免疫病理损伤和产奶量损失的功能失调性炎症反应的极好例子［17］。 因此，最佳的乳腺炎症反应是在组织侵袭的初始阶段迅速开始中和病原体，但要及时解决，以避免与乳腺炎相关的免疫病理学损伤。 除了动物表现的损伤，炎症的诱导还与非酯化脂肪酸（non-esterified fatty acid，NEFA）浓度的增加有关。 奶牛产犊后不能通过干物质摄入量（dry matter intake，DMI）满足能量需求，只能通过动员体内储备的脂肪弥补能量不足，导致泌乳早期奶牛经历异常的营养代谢。 虽然脂肪动员是帮助产犊后奶牛适应这些情况的正常生理反应， 但过度的脂肪动员可导致NEFA 在体内高浓度循环， 当没有足够量的Kreb′s 循环中间体完全氧化NEFA 时，就会导致β-羟丁酸（β-hy droxybutyric acid，BHBA）的过量产生。 血浆NEFA浓度的增加还会导致ROS 的增加， 当ROS 过量时会加剧氧化应激，氧化应激反过来又可导致失调的炎症反应和血脂异常［18］。 此外，由肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）诱导的炎症也会增加奶牛酮病、乳腺炎、呼吸道疾病、子宫炎和产褥热等疾病的发病率［14］。 相反，产后早期使用植物源性抗氧化和抗炎药物抑制围产期奶牛的炎性疾病， 可显著提高奶牛整个泌乳期的产奶量，并降低牛奶中体细胞数量，显著改善乳房健康［19］。因此，通常通过优化产前日粮方案或在日粮中补充具有潜在抗氧化和抗炎作用的饲料添加剂［20-21］作为预防围产期奶牛氧化应激和炎性疾病的有效措施。

1.2 畜禽氧化应激与炎症产生的机制

氧化应激与炎症产生的机制主要是机体产生的过量ROS 可激活细胞炎性通路， 如NF-κB、激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1）、细胞外调节蛋白激酶 （extracellular regulated protein kinases，ERK）/丝裂原活化蛋白激酶 （mitogen-activated protein kinase，MAPK）、 磷酸肌醇3-激酶（phosphoinositide 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）、 环氧化酶-2 （cyclooxygenase-2，COX-2），进而激活转录因子，如信号转导子和转录激活子3 （signal transducer and activator of transcription 3，STAT3）、 缺氧诱导因子-1α （hypoxiainducible factor-1α，HIF-1α） 和p53 的活化和合成［22］，继而激活炎性细胞因子，如TNF-α、白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）、IL-6 和IL-8，最终介导细胞炎性反应。H2O2也能降解NF-κB 的抑制亚单位IκBα， 激活蛋白激酶C （protein kinase C，PKC）， 参与多种调节转录和细胞周期的控制［23］。NF-κB 是一种蛋白质复合物， 几乎存在于所有动物细胞类型中。在非活性状态下，NF-κB 与胞质溶胶中的抑制性蛋白I-κB 结合存在于胞质中；在受到氧化剂和其他刺激因子，如细胞因子、细菌、病毒和紫外线辐射的刺激时，促进NF-κB 磷酸化及I-κB 泛素化， 促使抑制性蛋白I-κB 释放磷酸化的NF-κB 蛋白， 这有助于NF-κB 转移到细胞核中，并激活涉及炎症的所有方面（如血管舒张、趋化性、细胞黏附、白细胞外渗、吞噬作用）的大量基因的转录。 因此，调节由NF-κB 靶基因编码的典型蛋白质，包括促炎细胞因子、趋化因子、炎症酶、黏附分子和各种受体等， 可通过激活中性粒细胞（“呼吸爆发”）和线粒体刺激氧化剂的产生，从而促进氧化应激，引发恶性循环［24］。如果恶性循环持续发生，氧化剂就会持续和超量产生，机体就会产生慢性炎症，并损伤组织和细胞。这种情况是人类许多慢性炎症疾病的潜在原因，如哮喘、慢性阻塞性肺病、炎症性肠病、类风湿性关节炎，也称为自由基疾病［25］。然而，这些自由基疾病也发生在畜禽身上，例如猪的肺炎、肠炎和败血症，反刍动物的乳腺炎、子宫炎、肺炎、反复呼吸道阻塞、运动诱发的肺出血，以及马的关节疾病等［26］。目前尽管对动物炎性疾病有不同的研究， 但在最近几十年里，炎性疾病的治疗手段并没有进步，仍然依赖抗生素， 这会导致机体免疫力下降和细菌耐药性增加，以及肉类和牛奶中的药物残留。 因此，研究和开发新的、有效的治疗动物炎性疾病的方法已势在必行。

2 多酚

多酚是一类天然化合物， 在膳食中是一种重要的抗氧化剂。 多酚存在于葡萄、苹果、梨、樱桃、浆果、谷物和干豆类等果实及其副产品中，还存在于草本植物、香料、植物茎和花中。迄今为止，已经在植物中鉴定出8 000 多种酚类化合物。 根据化学结构，多酚分为黄酮类化合物，如黄酮、黄酮醇、异黄酮、新黄酮、查耳酮、花青素、白藜芦醇、姜黄素、鞣质、木脂素和酚酸等，以及非黄酮类化合物，如酚酸、芪类化合物和酚酰胺等［27］。多酚具有广泛的生物学功能，包括但不限于抗炎、抗菌、免疫调节、抗氧化、心血管保护和抗癌等。

2.1 多酚对畜禽的抗氧化作用及其机制

多酚可改善猪的氧化应激状态。 补充10 mg/（kg·BW·d）黄酮醇槲皮素能够增加采食鱼油的生长猪的血浆和肝脏中α-生育酚的浓度，降低血浆脂质过氧化产物含量， 同时日粮中VE 的供应量较低（7 mg/kg），表明槲皮素在VE 摄入量较低时发挥了生育酚的保护作用［28］。采食400 mg/kg 苹果多酚可提高断奶仔猪的抗氧化能力， 改善脂肪代谢，其机制是多酚通过调节肝脏抗氧化酶CAT、谷胱甘肽硫转移酶（glutathione S-transferase，GST）和SOD 的mRNA 表达，调节肝脏胆固醇代谢，增加脂肪酸氧化，减少脂肪酸的摄取和从头合成［29］。采食200～300 mg/kg 葡萄籽多酚可提高妊娠晚期和哺乳期母猪的产仔存活率和断奶前仔猪存活率，提高血清抗氧化水平和激素水平， 提高初乳中IgM 和IgG 含量［30］。 在由敌草快诱导的仔猪氧化应激模型中，采食100 mg/kg 白藜芦醇能保护肠道屏障、改善氧化还原状态、减轻线粒体损伤、诱导有丝分裂吞噬， 其机制是白藜芦醇可抑制敌草快引起的空肠黏膜紧密连接蛋白occludin、claudin-1和ZO-1 水平的下降， 改善敌草快引起的线粒体肿胀、空泡化和嵴裂，降低空肠ROS 生成，增加肠线粒体膜电位、线粒体DNA 含量和线粒体复合物I～IV 活性， 提高肠上皮细胞线粒体中PTEN 诱导的假定激酶1 （PTEN induced putative kinase 1，PINK1）和自噬蛋白Parkin 水平［31］。 体外研究发现，白藜芦醇可通过提高抗氧化剂系统的活性，降低细胞内ROS 含量和细胞凋亡率以及上调肠屏障功能保护猪IPEC-J2 细胞免受氧化应激损伤，其机制是白藜芦醇主要通过调控PI3K/Akt 通路介导的NFE2L2 信号通路显著提高细胞活力，增加紧密连接蛋白claudin-1、occludin 和ZO-1 的表达， 上调SOD-1、CAT 和GSH-Px 的活性， 降低H2O2诱导的细胞内ROS 水平和细胞凋亡，从而达到直接保护猪IPEC-J2 细胞免受氧化应激损伤的目的［32］，这表明白藜芦醇可能是抵抗畜禽肠道损害的有效饲料添加剂。 迄今为止关于猪的少量研究发现， 补充多酚可改善经过氧化应激处理的猪的抗氧化状态，并减轻其氧化应激程度；在未经抗氧化处理的猪中， 多酚对抗氧化的状态没有影响或只有很小的影响。

有关多酚对家禽影响的研究报道有限， 只有少数研究关注多酚对家禽的抗氧化作用。 如采食添加VE 和多酚的日粮可改善鸡的总抗氧化状态、提高血液中抗氧化酶的活性、增加肝脏和胸肌中非酶抗氧化物的浓度［33］。采食添加0.9 g/kg 桉树叶多酚提取物的日粮可显著提高鸡胸肌内GSHPx 活性和GSH 含量， 降低丙二醛（malondialdehyde，MDA）含量［34］。 采食富含多酚的水果渣日粮可改善火鸡血液中CAT 活性、总抗氧化能力和血浆铁还原抗氧化能力（FRAP），显著降低硫代巴比妥酸反应物 （thiobarbituric acid-reactive substances，TBARS）浓度［35］。 在由黄曲霉毒素B1诱导的肉仔鸡氧化应激模型中，采食添加1%白藜芦醇的日粮可改善健康组和模型组鸡只血清的抗氧化状态［36］。 综上所述，多酚能提高家禽的生产性能，主要通过增加抗氧化酶活性而改善机体抗氧化状态或组织氧化稳定性。

多酚可改善奶牛的氧化应激反应。 多酚作为一种植物源性抗氧化剂对奶牛具有抗氧化作用。采食10 g/d 葡萄多酚可持续增加产犊后奶牛Cu/Zn SOD 的mRNA 表达，表明葡萄多酚可能在奶牛产犊后诱导细胞保护机制， 以应对氧化应激和炎性应激［37］。 日粮中添加0.2 g/kg DM 绿茶多酚提升了产犊后奶牛产奶量， 提高了血浆中的葡萄糖浓度、SOD 和GSH-Px 活性、总抗氧化能力，减少了血浆中BHBA、游离脂肪酸、胆固醇、甘油三酯、ROS、MDA、H2O2含量，降低了天冬氨酸转氨酶、丙氨酸转氨酶和谷氨酰转肽酶活性以及牛奶中的体细胞数［6］。 但也有一些研究与之相反，如采食富含花青素的玉米青贮饲料［38］、富含多酚的葡萄籽和葡萄果渣粉提取物［20］、富含多酚的绿茶和姜黄提取物［21］显著增加了奶牛血浆中SOD 活性，但并没有提高血浆中总抗氧化能力、生育酚浓度，也没有降低血浆中MDA 浓度。

以上关于多酚对畜禽抗氧化作用的研究均显示出多酚具有较强的抗氧化活性。 动物机体内高活性羟基自由基和游离金属离子的释放是通过ROS 的形成增加的。 多酚的抗氧化活性取决于官能团结构， 羟基的数量极大地影响了多酚抗氧化活性的多种机制。 多酚的抗氧化活性主要与其能够清除多种自由基和螯合金属离子（如Fe2+、Cu2+）的能力有关［39］，进而保护机体免受氧化损伤；其机制主要是多酚通过激活NFE2L2 抗氧化信号通路，上调其下游Ⅱ相解毒酶HMOX-1 和抗氧化酶SOD、GSH-Px、CAT 等的活性，抑制与ROS 生成有关的酶进而清除ROS， 并上调抗氧化防御能力而发挥抗氧化作用［40］。 而NFE2L2 抗氧化信号通路在保护细胞免受氧化应激和炎症侵害方面发挥着至关重要的作用［41］。 此外，ROS 是通过CAT 的还原和高活性羟基自由基的生成增加自由金属离子的，由于多酚能够螯合金属离子和自由基，其较低的氧化还原电位在热力学上能够还原高度氧化的自由基，如槲皮素具有螯合铁和稳定铁的功能［39］。

2.2 多酚对畜禽的抗炎作用及机制

多酚可改善猪的炎症反应。 冬青多酚可通过增强被LPS 攻击仔猪的肠道双糖酶活性， 降低包括TNF-α 和IL-6 在内的血浆促炎细胞因子，上调肠道紧密连接蛋白claudin-1 和occludin 的mRNA 表达， 增强短链脂肪酸 （short-chain fatty acids，SCFA）的产生，改变后肠道微生物群组成而增强肠道屏障功能，促进SCFA 生成，减轻LPS 引起的肠道损伤，进而减轻肠道炎症［42］。含姜黄素和白藜芦醇的日粮主要通过下调断奶仔猪小肠Toll样受体4（Toll-like receptor 4，TLR4）基因和蛋白表达水平， 抑制重要炎症因子IL-1β 和干扰素-α（interferon-α，IFN-α）的释放，增加免疫球蛋白的分泌而调节断奶仔猪肠道菌群， 下调TLR4 信号通路，减轻肠道炎症，提高肠道免疫功能［43］。 部分研究发现采食富含多酚的日粮并没有缓解猪的炎症状态，如采食添加1%葡萄籽和葡萄粕提取物的日粮并没有显著改善仔猪肝脏炎症、 抗氧化和细胞保护系统、内质网应激和外源系统［44］。迄今为止发表的少量研究成果表明， 多酚能够抑制猪肠道炎症， 发挥抗炎作用的关键机制是可以促进肠道有益细菌的生长，同时抑制病原细菌的生长，促进肠道健康。 肠道菌群的有益调节作用可增强肠道屏障功能， 减少细菌成分向循环系统的转运并刺激宿主免疫系统［45］。 多酚对结肠微生物群的调节作用与降低全身炎症标志物，如C-反应蛋白（Creactive protein，CRP）的水平和组织中炎症基因的表达有关［46］。 关于多酚改善猪系统性抗氧化状态并降低ROS 水平［47］，可以假设多酚的生物利用度差， 这些作用不太可能由多酚的直接抗氧化作用介导，而是由肠道健康的改善而继发，因此，促炎和促氧化刺激的易位性降低。未来，有必要进一步研究以获得更多证据， 证明多酚对猪的潜在有益作用。

目前关于多酚对鸡炎症的潜在影响研究较少。 氧化应激和炎症与蛋鸡脂肪肝出血综合征的发生和发展有关。采食添加400 mg/kg 白藜芦醇的日粮可显著降低炎症相关基因NF-κB、TNF-α、IL-1β 和IL-6 的mRNA 水平，表明白藜芦醇能有效减轻脂肪肝出血综合征母鸡的氧化应激和炎症。 因此，白藜芦醇可作为有效的饲料添加剂，防止蛋鸡脂肪肝出血综合征的发生［48］。 0.03～0.09 g/（kg·BW）的茶多酚可显著下调肉鸡肠道中各种促炎细胞因子（IL-1B、IL-4、IL-6、IL-10、TNF、IFNc）的表达，减少体内脂肪沉积，这可能是脂肪酸从头合成速率降低和β-氧化速率升高的结果，但该研究中缺乏生产性能的数据［49］，因此，目前尚不清楚茶多酚下调促炎基因是否与动物生产性能的提高有关。 体外研究发现100 μmol/L 芦丁处理可显著降低LPS 诱导的IL-6、TNF-α 和诱导性一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的基因表达， 还可显著阻断LPS 诱导的ROS 产生和NF-κB 活化，表明芦丁可以减轻LPS 诱导的肌肉细胞炎症反应。 家禽日粮中补充芦丁或芦丁植物提取物可能是控制肉鸡白色条纹的一种有效途径［50］。综上所述，多酚可通过调控炎性通路降低促炎细胞因子的表达而发挥抗炎作用， 也可能是通过对肠道微生物组成的有利作用介导的。 未来还需要更多的证据证明多酚在家禽中发挥的潜在有益作用。

多酚对奶牛的潜在抗炎作用目前只有很少的研究。 如采食5 g 或10 g 石榴多酚提取物增加了犊牛外周血单核细胞的IFN-c 和IL-4 分泌，并改善了对卵清蛋白疫苗接种的总IgG 反应， 降低了粗蛋白和脂肪的消化率， 原因可能是基础日粮中的单宁含量高， 但增强了有丝分裂原诱导的细胞因子产生和对疫苗接种的反应， 这可能有利于改善犊牛的免疫能力和机体健康［51］。 采食多酚提取物可持续降低奶牛肝脏炎症和内质网（endoplasmic reticulum，ER）应激相关的大量基因的表达，显著下调成纤维细胞生长因子-21 （fibroblast growth factor-21，FGF-21）水平。 FGF-21 是ER 应激的关键标记和肝脏脂肪积累的替代标记， 原因可能是多酚抑制了肝脏ER 应激、炎症和代谢应激［20］，降低了肝脏中脂肪含量，提高了产奶性能［21］。日粮中添加0.2 g/kg DM 绿茶多酚上调了产犊后奶牛血浆中IL-6 和IL-10 的浓度，但下调了IFN-α、IL-1b、IL-2、IL-8 和IFN-γ 的浓度，有效地抑制了产犊后奶牛炎性疾病进程［6］。 总的来说，迄今为止发表的少数关于奶牛的研究成果表明， 多酚可下调FGF-21 在肝脏脂肪中的蓄积，缓解围产期奶牛肝脏炎症和ER 应激，提高产奶性能。 今后的研究应阐明多酚对瘤胃微生物群的调节作用是否有助于改善奶牛的炎症状态并显著提高产奶性能。 然而，考虑到分娩期间经常发生的瘤胃疾病，如亚急性瘤胃酸中毒和真胃移位，在早期病情中会导致全身性炎症，同时伴有明显的瘤胃微生物群落受损以及LPS 和细胞因子等炎性刺激物易位增加， 饲喂多酚有助于改善奶牛炎症状态和产奶性能。

以上关于多酚对畜禽的抗炎作用研究均显示其具有较强的抗炎活性， 突出了多酚作为多种急性和慢性炎症疾病治疗工具的有益作用。 氧化代谢过程中产生的过量ROS/RNS 和一些天然或人工化学物质均可诱发氧化应激和蛋白质氧化，氧化应激和蛋白质氧化又会触发炎症分子和炎症信号的产生，引起组织损伤，从而启动炎症反应［52］，导致促炎细胞因子的合成和分泌，如NF-κB/AP-1的激活和TNF-α 的产生已被证明在多种慢性疾病的炎症过程中起着关键作用。 多酚能清除ROS/RNS， 从而在细胞活力受到严重影响之前终止连锁反应，有助于调节炎症信号。多酚的抗炎机制主要是通过抑制多种细胞因子和参与促炎相关的酶， 如COX-2、iNOS 和脂氧合酶（lipoxygenase，LOX），抑制巨噬细胞的吞噬功能，抑制NF-κB 和AP-1， 激活抗氧化通路NFE2L2 下游的Ⅱ相解毒酶HMOX-1，以及激活MAPK 和PKC，从而减少促炎细胞因子TNF-α、IL-1β 和IL-6 的表达［53］。细胞因子是重要的介体蛋白， 在免疫系统的网络通信中至关重要。 细胞因子可由淋巴细胞（lymphokines）或单核细胞（monokines）产生，具有促炎和抗炎作用。 促炎细胞因子（IL-1β、IL-2、TNF-α、IL-6、IL-8、IFN-γ）和抗炎细胞因子（IL-10、IL-4、TGF-β） 被认为是表征许多疾病的免疫反应稳态和炎症的重要参数［54］。 多酚可通过抑制炎症反应的多种关键调节因子， 如通过抑制TNF-α、IL-1β和IL-6 抑制巨噬细胞的吞噬功能［55］。 此外，多酚已被证明可以调节不同的炎症介质， 如花生四烯酸、多肽、兴奋性氨基酸和细胞因子的代谢物而发挥抗炎作用。 此外，多酚能够通过抑制I-κB 的磷酸化和蛋白酶体降解阻断NF-κB 通路的激活，这种作用在一定程度上与多酚的抗氧化特性有关［56］。多酚能够直接清除ROS，还能激活NFE2L2，进而激活各种抗氧化酶［3-4］防止氧化应激的发展。因此， 氧化应激的阻断有助于通过抑制NF-κB、MAPK 和AP-1 通路达到抑制促炎通路的目的。再者， 多酚能够激活转录因子过氧化物酶体增殖物激活受体c（peroxisome proliferator-activated receptor c，PPARc）， 阻断NF-κB 的激活抵抗炎症。 因此， 多酚不仅能保护细胞免受高剂量应激物质的侵害， 还能保护细胞免受包括氧化应激、 代谢应激、 炎症应激和热应激在内的非特异性应激等的侵害。

3 小结

氧化应激持续发展势必会加重动物机体的炎症反应， 而长时间的炎症反应又会加速动物代谢病和感染性疾病的进展， 尤其是处于围产期的奶牛和断奶阶段的幼仔动物， 降低动物生产性能和缩短使用寿命。因此，及早采取调控方式对畜禽日粮进行干预， 既可缓解抗生素使用引起的药物残留和细菌耐药性问题，降低抗生素用药成本，又可保障动物机体健康， 避免休药期给养殖场造成的经济损失。 多酚因具有较强的抗氧化作用和抗炎作用，被认为是很有前途的饲料添加剂之一。研究发现多酚可改善系统性抗氧化状态，降低ROS 和螯合金属离子水平，诱导抗氧化酶，有助于减轻局部和全身炎症反应，进而改善畜禽生产性能，这在单胃动物的断奶阶段和奶牛围产期尤其重要。 多酚发挥抗炎作用的关键机制是有助于稳定肠道菌群和肠道健康，这两者都与增强肠道屏障功能、减少细菌成分、 抑制氧化促进剂转运进入循环系统有关。 多酚还可通过抑制炎性通路NF-κB 降低炎性因子水平而发挥抗炎作用， 进而提高动物生产性能，延长使用寿命。目前关于多酚是否通过调节胃肠道微生物群而发挥抗氧化和抗炎作用的研究较少， 未来还需要更多的证据证明多酚可在畜禽中发挥抗氧化和抗炎的潜在作用。