他汀类药物作为血脂异常的一线治疗药物，为何有时要联合依折麦布治疗

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

调脂治疗是心脑血管疾病防治的重中之重，是目前防治动脉粥样硬化的基石。自1994年4S研究结束以来，在整整20年的历程中，他汀类药物在降胆固醇领域一枝独秀，在血脂异常和动脉粥样硬化性心血管疾病的防治中发挥了革命性的作用。目前他汀类药物已广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)的预防和治疗中。临床研究表明，他汀类药物能显著降低血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，降低ASCVD患者的死亡率，并改善预后。然而，在临床实践中，部分患者在接受足量他汀药物治疗时，血浆LDL-C水平仍无法达标。因此，他汀类药物联合其他调脂药物治疗是一种趋势。

病例

李某，男性，67岁，退休工人，平素身体健康，否认高血压、冠心病及糖尿病病史，发现高血脂症7-8年，从未进行治疗。吸烟、饮酒40余年，每日一包烟，2-3两白酒。平素喜欢吃肉，尤其喜欢吃肥肉。16个月前因不稳定性心绞痛住院治疗，做冠状动脉造影示左主干近端狭窄60%，左前降支及回旋支近端狭窄80%-90%，右冠状动脉近端狭窄60%，建议其做心脏搭桥手术。术后无不适，一直按照冠心病二级预防治疗，给予阿司匹林、氯吡格雷、富马酸比索洛尔、立普妥及消心痛治疗。术后多次复查均显示总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯均高，医生曾给予立普妥联合贝特类药物治疗，但因恶心、乏力，肝功能升高（高出正常值3倍）而终止调脂治疗。由于李某血脂高，呈混合型高脂血症，一天患者找笔者看病，要求调脂治疗。笔者考虑李某应用立普妥20mg/d治疗3个月，血脂仍高，改服瑞舒伐他汀钙20mg/d治疗3个月后血脂略有下降，仍显示总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇及甘油三酯均高。于是笔者建议患者在瑞舒伐他汀钙治疗基础上加服依折麦布10mg/d治疗，并告知目前依折麦布未进入医保，属于自费。李某起初不理解，认为他汀类药物是调脂治疗的王牌药物，其他药物均比不上它，如果联合其他药物也是无效，不如把瑞舒伐他汀钙加量。笔者告诉他，瑞舒伐他汀钙的剂量已经属于高限量了，加量是禁忌的，若过量会引发他汀类药物的毒副作用。依折麦布本身具有降低低密度脂蛋白胆固醇15%-20%的作用，毒副作用少，他汀类药物与依折麦布联合调脂治疗是目前指南推荐的治疗方法。经过笔者的耐心说服，李某终于同意笔者的调脂方案。经过瑞舒伐他汀钙20mg/d与依折麦布10mg/d联合治疗，2个月后李某调脂治疗明显有效，4个月后血脂指标趋于正常，6个月后血脂指标正常，未发现心肌酶谱、肝功能、肾功能异常，李某也无任何不适。

他汀类药物联合依折麦布治疗的循证医学证据

他汀类药物主要通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶还原酶，阻断细胞内羟甲戊酸代谢途径，有效地减少或阻断体内胆固醇的合成，使血浆总胆固醇下降，同时刺激低密度脂蛋白（LDL）的肝摄取，降低LDL-C及极低密度脂蛋白。依折麦布作为小肠胆固醇吸收抑制剂，在降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油及载脂蛋白B的同时，可提升高密度脂蛋白胆固醇水平；此外，依折麦布尚有抗炎、抗动脉粥样硬化等作用，可进一步降低心血管事件风险；且依折麦布在具有较高安全性的同时，不升高血清前蛋白转化酶枯草溶菌素9的水平，故而不影响血清低密度脂蛋白胆固醇的代谢。依折麦布不通过CYP450酶系代谢，故与临床上多类药物无相互作用。由于其不影响三酸甘油（TG）、脂肪酸、胆汁酸、孕酮、乙炔雌二醇及脂溶性维生素A、D的吸收，大大提高了临床应用的耐受性和安全性。研究表明依折麦布可降低血清总胆固醇水平13.5%、LDL-C水平18.6%、甘油三酯水平8%，升高HDL-C水平3%，且具有良好的耐受性。基于他汀与依折麦布的药代动力学研究提示两种药物之间的药代动力学无相互影响，可联合应用抑制胆固醇的吸收与合成，两药联合应用能加强降脂效果。依折麦布因其特殊代谢途径而具有较高的安全性和耐受性，成为当前与他汀类药物联合治疗策略的理想选择。

一项基于欧洲及北美人群的大型试验IMPROVE-IT试验对依折麦布的心血管获益观察有了新的结果，该实验主要评估2005-2010年的18144例确诊为急性冠脉综合征并且合并LDL-C升高的患者使用依折麦布/辛伐他汀组与辛伐他汀40mg组治疗后的LDL-C水平与相应的心血管终点事件发生率，其观察结果为心血管死亡率、非致死性心肌梗死发生率、非致命性脑卒中、不稳定性心绞痛再入院率及冠脉血运重建率，实验结果提示使用依折麦布/辛伐他汀组能更明显地降低LDL-C的水平，与辛伐他汀+安慰剂组相比，辛伐他汀+依折麦布组的ASCVD风险降低6%。IMPROVE-IT试验表明，心血管事件风险可随LDL-C水平降低而成比例地降低，与他汀类药物的多效性无关。同时其与单独使用辛伐他汀的心血管获益程度是相似的。目前已有很多国内外试验证实他汀联合依折麦布治疗高脂血症是有效而安全的。加拿大和欧洲一项基于65岁以上人群的研究表明阿托伐他汀10mg+依折麦布比单用阿托伐他汀20mg更能使LDL-C、高密度脂蛋白（HDL）、载脂蛋白B（ApoB）达到目标值，试验观察12周后联合组与单用阿托伐他汀组的降脂的比率为LDL-C 47%∶35%、HDL 63%∶53%、ApoB 47%∶38%，且具有较好的耐受性。GRAVITY研究也证实小剂量他汀联合依折麦布比单独使用大剂量他汀能获得更好的降脂疗效，同时降低了他汀的不良反应风险。国外一项集合了17项试验，入组8667例受试者的荟萃分析提示他汀联合依折麦布比单独使用他汀更有效且安全，耐受性良好。

应用依折麦布的安全性如何

临床实践表明无论应用依折麦布单一治疗，或与他汀类调脂药物联合降脂治疗，均具有较高安全性。当依折麦布单一治疗时，可能导致丙氨酸转氨酶或天冬氨酸转氨酶升高，升高的程度一般为转氨酶正常值上限的3倍以内，且与安慰剂对照组比较，这一影响差异并无统计学意义。而且，依折麦布和他汀类联合降脂治疗所导致的肝酶升高，与他汀类单独降脂治疗时所致肝酶升高相比，其差异并无统计学意义。国外一项荟萃分析了由14471个对象构成的18个他汀/依折麦布＋他汀/安慰剂的随机对照试验，结果显示，肝酶升高的发生率在两组间差异无统计学意义。致命性肝衰竭，无论单用依折麦布或是依折麦布联合其他降脂药物治疗均罕见，仅有个别病例报道。伴或不伴肌炎的肌痛以及肌酸激酶的升高在他汀治疗中相对常见。然而在他汀治疗的基础上联合使用依折麦布，与单用他汀治疗相比，并不会增加肌酸激酶升高的发生率。GRAVITY研究也证实小剂量他汀联合依折麦布比单独使用大剂量他汀能获得更大的降脂疗效，同时降低了他汀的不良反应的风险。

临床什么情况应单用或联合依折麦布调脂治疗

临床上凡遇到以下情况可应用依折麦布治疗：①与常规剂量他汀联合用于急性冠状动脉综合征患者或慢性肾脏疾病患者预防心血管事件；②经常规剂量他汀治疗后胆固醇水平仍不能达标者，可联合应用依折麦布；③不适于或不能耐受他汀治疗的患者，可应用依折麦布单药治疗；④以TG升高为主要表现的混合型血脂异常患者，可联合应用非诺贝特与依折麦布；⑤接受特殊治疗（如血浆置换疗法）血脂仍未能达标的纯合子型家族性高胆固醇血症患者，可联合应用依折麦布与他汀治疗；⑥用于纯合子型谷甾醇血症（或植物甾醇血症）患者的治疗。这些建议为临床医生提供了更为明确的依据。依折麦布的推荐剂量为5-10mg/d，可以在每日任一时间段服用，食物不影响疗效。不主张妊娠妇女及哺乳期妇女应用。