右美托咪定对围术期急性肾损伤影响的研究进展

倪立峰，周燕丰

作者单位：311241杭州，浙江萧山医院（倪立峰）；浙江大学医学院附属第一医院（周燕丰）

围术期急性肾损伤（AKI）定义为术前5～7 d至术后7～12d发生的急性肾功能下降。2012年，Kdigo提出了AKI临床实践指南，更新了定义：48 h内血肌酐≥26.5 mmol/L，7 d内血肌酐≥1.5倍基础水平，6h内尿量＜0.5 ml·kg－1·h－1。据研究统计，心脏手术期间AKI的发生率达30%，在成人的非心脏手术后发生率为6.3%。另一项研究显示，在非心脏、非大血管手术中，AKI的发生率为6.7%。其中，某些非心脏手术有特殊的AKI发生风险：病态肥胖的胃旁路手术AKI的发生率为8.5%，1/3接受肝移植的患者术后经历了AKI，其中17%需要肾脏替代治疗。围术期相关的AKI与围术期死亡率、住院天数及医疗支出增加相关，且随着AKI分级升高，患者围术期死亡率也相应升高。最近的一项大规模队列研究，对10 518例无肾脏疾病史的手术的患者进行观察，发现非AKI患者的30 d死亡率为1.9%，而AKI患者的30 d死亡率为31%。术后AKI主要与手术创伤引起的炎性反应、肾脏的低灌注期和肾毒性药物的使用有关。从早期肾脏替代治疗扩大到包括避免肾毒性药物和高血糖，优化血流动力学，恢复循环容量，以及远端缺血预处理，不同类型的治疗方法已经被实施。

右美托咪定是一种选择性的2肾上腺受体激动剂，已被证实在围术期应用有潜在的器官保护作用。最新的一项荟萃分析显示，围术期使用右美托咪定的患者中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白水平降低，肌酐清除率增加，进一步证明了围术期使用右美托咪定与AKI风险降低有关。本文主要就右美托咪定对预防AKI的作用机制研究现状以及围手术期的使用进行综述。

1 作用机制

1.1 氧化应激和细胞凋亡 KI的发病机制中氧化应激和细胞凋亡起关键作用。Wang等研究结果显示右美托咪定可通过调节p75NTR/p38MAPK/JNK信号通路部分降低氧化应激和细胞凋亡，从而改善小鼠的AKI。Chen等研究还发现右美托咪定还抑制去甲肾上腺素（NE）的释放，减少活性氧（ROS）的产生，并抑制JNK磷酸化，可以通过抑制ROS/JNK途径减少氧化应激和细胞凋亡，从而保护大鼠免受急性应激诱导的AKI。

1.2 核苷酸结合域样受体蛋白3（NLRP3）炎症体NLRP3炎症小体的激活是AKI的主要致病机制之一。一项动物实验研究表明，右美托咪定通过2-肾上腺素受体/AMPK/mTOR通路增强自噬介导，该通路可降低NLRP3炎症体的激活，从而有效地限制炎症反应，对肾功能起到潜在的保护作用。

1.3 缺血再灌注损伤 缺血再灌注损伤是AKI的另一主要原因，Song等通过建立小鼠肾脏缺血再灌注模型研究发现，右美托咪定通过上调PGC-1来抑制线粒体损伤和细胞炎症，从而影响STAT1磷酸化水平和IRF-1表达，以预防AKI。

1.4 TLR4/MyD88/NF-B通路激活 一项研究发现，右美托咪定预处理可减轻原位肝移植诱导大鼠的AKI，这可能与其抑制TLR4/MyD88/NF-B通路激活有关。另一项研究表明，右美托咪定是通过上调肾组织紧密连接蛋白ZO-1的表达，减轻脓毒症诱导的大鼠AKI。而最近的一项研究结果显示，右美托咪定预处理可通过改善肾脏微循环灌注，来减少缺血/再灌注诱导大鼠AKI发生。目前的动物实验研究证明，右美托咪定的使用可以通过不同的通路。不同的作用机制对小鼠的肾功能进行保护，未来的研究展望在是否还存在新的通路，以及不同的给药时间，是否会影响作用的效果。

2 围手术期使用

2.1 心脏大血管手术应用 Cho等对200名接受心脏瓣膜手术的患者进行研究，以右美托咪定以0.4g ·kg－1·h－1的速率输注，从麻醉诱导后立即开始，术后持续24 h，发现右美托咪定组能有效降低AKI的发生率和严重程度，并改善心脏瓣膜手术患者的预后。而Soh等一项单中心、安慰剂对照、随机对照试验，同样研究发现麻醉诱导后，以0.4g·kg－1·h－1输注24h，能降低需要体外循环的主动脉手术后AKI的发生率，且无任何与其镇静或抗交感作用相关的不良反应。右美托咪定在成人心脏直视手术后具有肾脏保护作用，同样术中0.5g·kg－1·h－1输注右美托咪定可以降低小儿先天性心脏病直视手术后AKI的发生。现有的研究结果证实术中输注右美托咪定在心脏大血管手术中的使用，可能是一种有效的围术期急性肾损伤的预防策略，当然也需要有更多的随机对照试验来验证右美托咪定在具体临床应用中的有益作用。

2.2 非心脏大血管手术应用 右美托咪啶术中输注在非心脏大血管手术中的使用，对AKI发生的预防尚存在争议。Moon等对1207名接受非小细胞肺癌切除术的成年患者回顾性研究发现，肺癌手术中使用右美托咪定与降低AKI的发生率无关。Wu等在一项随机对照试验中研究发现，在腹腔镜根治性前列腺切除术围手术期使用右美托咪不能降低AKI的发生率，但能使术后肌酐水平显著降低，具有潜在的肾保护作用。而在另外一项对1006例65岁以上接受大关节置换术的患者进行单中心回顾性研究中发现，术中输注右美托咪定与术后AKI发生率低有关。在这些研究中，右美托咪定的给药时间、持续时间和累积剂量与报道降低心脏手术中AKI发生率的不同，或许可以解释不同的结果。正如Bo等提出围手术期在与低剂量或安慰剂相比，输注右美托咪定的剂量高于8g/kg患者的肾功能的保护有最大的益处。

2.3 其他应用 接受机械通气的感染性休克患者使用右美托咪定镇静，通过抗炎和免疫调节作用与I的发生率降低相关，ICU住院时间减少。Zhang等研究发现，右美托咪定对子痫前期产妇行剖宫产，同样具有肾脏保护作用。

3 结语

围术期AKI会严重影响患者的术后转归，增加医疗费用的支出。目前有多种策略来预防和治疗AKI，围术期输注右美托咪定对预防AKI的发生有一定的作用。在临床使用中，掌握好合适的给药时间，给药的剂量，能对患者的肾功能起到一定的保护作用，未来会有更多的多中心大样本的研究来证实其效果。(参考文献略，读者需要可向编辑部索取)