慢性肾脏病患者动脉血管病变的研究进展

谭莉，杜晓刚

(重庆医科大学附属第一医院，重庆 400042)

0 引言

慢性肾脏病(chronic kidney disease, CKD)人群患病率高，是威胁人类健康的沉默的“隐性杀手”。据流行病学调查结果显示[1]，我国CKD的总患病率为10.8%。而心血管并发症是CKD患者常见的临床合并症，CKD本身就是心脑血管并发症的危险因素。有研究探索了估算的肾小球滤过率 (Estimated glomerular filtration rate，eGFR)和尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin to creatinine ratio，ACR)与血红蛋白水平的横断面关联及其与心血管疾病(cardiovascular disease，CVD，包括心力衰竭，冠心病和中风)风险的纵向关联，结果发现肾功能、白蛋白尿和贫血与心血管疾病风险相关且独立相关[2]。欧洲59个血液透析中心进行的一项多中心研究显示[3]，维持性血液透析的尿毒症患者其冠心病、脑血管病和外周血管病的患病率分别为13.1%、7.2%和14.0%。与肾功能正常患者相比，CKD患者中风、外周动脉疾病、冠心病、和心房颤动的风险明显增加，心衰发生率可增加1倍，腹主动脉瘤(Abdominal aortic aneurysm，AAA)患病率比一般人群高出 30%[4]，而外周动脉病变在CKD患者中的患病率高达24%-37%[5]。心血管并发症是慢性肾脏病死亡的主要原因，占CKD患者总死亡原因的30%-50%[6,7]。CKD患者心脑血管事件明显增加，最关键的原因是CKD患者很容易发生动脉血管病变，包括动脉粥样硬化、血管钙化，甚至发生动脉瘤或主动脉夹层，严重影响患者的预后。因此，如何早期诊断、寻找CKD患者继发心脑血管并发症或血管病变的高危因素，及早防治其发生，对于改善CKD患者的心脑血管并发症预后，具有非常重要的价值。本文拟对慢性肾脏病的动脉病变的研究进展作一综述。

1 慢性肾脏病患者动脉病变及发病机制

1.1 CKD相关动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，其特征在于炎症细胞和脂质在动脉壁中积聚，内膜增厚和血管硬化。越来越多的数据表明，动脉粥样硬化从CKD的早期阶段即已经开始，并随着CKD的进展而加重[8]。

CKD患者发生动脉粥样硬化的机制非常复杂。首先，CKD患者常常合并脂代谢紊乱，主要表现为高甘油三酯血症，这是CKD患者冠状动脉粥样硬化的一个重要因素。CKD患者随着肾功能的减损，可继发性甲旁亢，高水平的PTH可诱导胰岛素抵抗和抑制脂肪酶活性，导致血清高甘油三酯血症的发生。其次，研究发现，炎症、氧化应激、内皮功能障碍与血管病变和肾功能的标志物之间存在相关性[9]，提示CKD与动脉硬化一样存在有相似的发病机制。事实上，CKD相关的内皮功能障碍在动脉粥样硬化的发展中起重要作用，血管内皮功能障碍表现为内皮依赖性血管舒张受损、氧化应激增强、慢性炎症、白细胞粘附和高通透性以及内皮细胞衰老，这些都是动脉粥样硬化过程中的一部分[10,11]。其中尿毒症毒素可导致血管内皮和平滑肌细胞氧化应激增加，促炎和促血栓分子的表达增多，以及内皮修复能力下降[12]，是导致动脉粥样硬化的重要机制。其三，最新研究发现，高密度脂蛋白是氧化应激和翻译后修饰的主要靶点。CKD患者血中促氧化酶—髓过氧化物酶(MPO)的活性增强，可导致HDL氧化修饰，进而损害HDL颗粒的动脉粥样硬化保护特性[13]。MPO修饰的HDL还可能通过激活巨噬细胞中的SR-B1(一种胆固醇流入和流出的独特多功能受体)和增加促炎症分泌，参与动脉粥样硬化病变中泡沫细胞的生成[14]。此外，在CKD患者中，氧化修饰的HDL(HDL颗粒中含有氧化的载脂蛋白)也可上调促炎症介质的表达，如单核细胞趋化蛋白-1、白细胞介素-1β和肿瘤坏死因子α[15]，参与动脉粥样硬化的发生。

1.2 CKD继发的血管钙化

血管钙化(Vascular calcification，VC)是指钙、磷衍生物和其他矿物质在动脉壁中的病理性沉积。CKD相关血管钙化可分为血管内膜钙化和中层钙化。其中内膜VC与动脉粥样硬化斑块形成密切相关，也可作为动脉粥样硬化的晚期事件发生在斑块中。而最常见的是动脉血管的中膜钙化。研究显示，在维持性血液透析的CKD患者，约超过50%的患者存在有VC，其中冠状动脉钙化每年增加可达15%-30%[16]。有研究使用显微镜检查在77.8%的血液透析患者的髂动脉观察到VC[17]。VC一旦发生，常常导致动脉弹性丧失、脉压和收缩压升高以及左心室肥厚，VC 的严重程度与心血管疾病和死亡风险增加密切相关[18]。

VC是一个高度受控的病理过程，CKD患者发生VC的病理机制非常复杂，也是目前学者们研究的热点。

1.2.1 CKD-MBD是血管钙化的重要机制

CKD-MBD是由CKD引起的矿物质和骨代谢失调，包括钙、磷、维生素D、甲状旁腺激素(PTH)异常、继发肾性骨病以及血管和软组织的钙化。CKD患者由于磷酸盐滤过减少以及继发性甲状旁腺功能亢进，更有可能出现血清磷酸盐水平升高。血清钙和磷酸盐水平升高被认为是CKD患者发生VC的主要危险因素，可协同诱导血管平滑肌细胞 (vascular smooth muscle cell，VSMC)的表型变化。动物实验研究发现，无机磷酸盐可呈剂量依赖性地促进大鼠主动脉，在体外研究也证实[19]，磷酸盐可促进大鼠VSMC和体外人主动脉平滑肌细胞中的VC，伴有转录因子EB的降低有关，使用溶酶体抑制剂或敲低转录因子EB加剧了VSMC中磷酸盐诱导的VC，在腺嘌呤的饮食诱导的CKD和高磷血症大鼠模型中和体外研究也有类似的发现，表明转录因子EB的下调及其溶酶体或泛素-蛋白酶体途径的功能障碍参与了高磷诱导的血管钙化。此外，高磷酸盐还可通过Ⅲ型钠依赖性磷酸盐共转运蛋白Pit-1、增强骨桥蛋白和碱性磷酸酶的表达等多种作用诱导VSMC分化为成骨细胞表型[20]。

钙平衡是稳定状态下患者的净摄入量减去粪便和尿液的排出。饮食中钙的摄入增加与血管钙化密切相关。在CKD大鼠模型的研究中发现，与不加钙进行比较，无论其血清钙水平如何，饮水中增加钙摄入都会导致胸主动脉、心脏和主动脉瓣钙化增加[21]。表明，正钙平衡可诱发血管钙化。体外研究也发现，当暴露于富含钙的培养基中时，VSMC可发生成骨分化并合成1型胶原蛋白，骨钙素，骨桥蛋白，碱性磷酸酶，runt相关转录因子2、骨形态发生蛋白2增加，从而导致基质矿化[22]。

1.2.2 尿毒症毒素硫酸吲哚酚(IS)的作用

在CKD晚期，由于肾功能减损和肠道中毒素的产生增多，尿毒症毒素尤其是硫酸吲哚酚(IS)在体内积聚，参与了很多继发于CKD的心血管疾病的发生。研究发现，IS可通过降低缺氧诱导因子和VEGF在内皮细胞前体中的表达，诱导内皮功能障碍，促进氧化应激、诱导NF-kB和活化蛋白1(AP-1)核易位进而导致局部炎症反应，损害VSMC再生能力，促进高凝、抑制新血管生成等多种作用参与CKD患者血管病变的发生[23-26]。

1.2.3 血管平滑肌细胞(VSMC)转分化和凋亡

血管平滑肌细胞(VSMC)转分化和凋亡在参与CKD相关血管钙化中发挥了重要作用[27,28]。体外研究表明，来自CKD受试者的血清可以诱导VSMC发生转分化，使其失去收缩表型，而转分化为成骨细胞样细胞并分泌胶原细胞外基质，进而发生细胞增殖，迁移和凋亡，最后发生钙化[29]。进一步研究显示，CKD患者升高的血清尿毒症毒素和炎症介质(特别是肿瘤坏死因子α)都可参与VSMC的表型转换的发生[30]。此外，CKD环境下，细胞凋亡也参与了血管钙化的发生。凋亡的血管平滑肌可以诱发局部磷酸盐的积聚、充当磷酸钙沉积的病灶，有助于血管钙化的发生[28]。

1.2.4 炎症和氧化应激加重血管钙化

在CKD患者动脉血管壁免疫组化染色研究发现，血管壁CRP阳性染色评分与其血管钙化评分之间高度相关，提示血管壁局部炎症参与了CKD患者血管中的钙化[31]。炎症介质如C反应蛋白、白介素1、抗肿瘤坏死因子等，可通过释放钙化的细胞外囊泡促进VC，炎症也可激活内质网应激途径，进而可导致VSMC表型转变，并增加VSMC细胞无机磷酸盐摄取和矿物质沉积[32]。同时，在CKD动物模型中研究发现，CKD失控的氧化应激也可促使VC的发生。进一步在体外研究也证实氧化应激可促进VSMC骨形态发生蛋白(BMP)-2的表达，进而诱导成骨细胞分化，有助于钙化的形成[33]。而抗氧化治疗可明显改善VSMC的表型转化[34]。

1.2.5 自噬异常参与血管钙化的发生

自噬是细胞去除错误折叠的蛋白质、受损的细胞器或不需要的代谢物所必需的溶酶体降解过程。体外给予磷刺激血管平滑肌细胞来模拟CKD患者的高磷血症，结果发现高磷可以诱导细胞氧化应激而导致血管钙化，但自噬激活可以减轻高磷-自由基诱导的血管钙化[35]。

1.2.6 细胞外囊泡

细胞外囊泡可能在血管钙化中发挥了重要作用。在病理状态下，VSMC可发生转分化以促进基质囊泡的分泌，细胞外囊泡携带可溶性蛋白质、脂质和非编码RNA转移到靶细胞，这些囊泡中的功能性的蛋白或非编码RNA可引发靶细胞发生表型转化并最终发生钙化[36,37]。此外，平滑肌细胞来源的钙化细胞外囊泡本身也可聚集并形成微钙化[38]。临床研究也发现[39]，在透析前或透析患者的血管平滑肌细胞释放的基质囊泡中可以检测发现含有磷酸钙晶体，并可以沉积在细胞外基质中，但在健康个体中未观察到基质囊泡。

1.2.7 MicroRNA

MicroRNA(miRs)是一系列小的非编码RNA，可通过对细胞增殖、分化和凋亡的影响来调节基因的表达。有研究纳入维持性血液透析患者[40]，评估血管钙化情况，并测定了血中miRs 的水平，结果发现有血管钙化患者的miR 29a/b和miR223水平高于无血管钙化患者，循环中miR29a与钙化严重程度密切相关。也有研究发现miR125b可预测了CKD患者血管钙化的存在和进展[41]。

1.3 主动脉夹层及主动脉瘤

来自横断面研究的初步数据表明，在CKD患者中，高达30%的患者可能发生腹主动脉瘤(AAA)。有研究纳入97名AAA患者和100名年龄和性别匹配的对照组，共有29.9%的AAA和8%的对照患者在他们的病历中有CKD诊断，在多变量分析中，发现AAA和CKD之间存在很强的独立关联[42]。在一项包含47 715名接受AAA手术修复的患者的回顾性队列研究中发现，与非CKD患者相比较，CKD3-5期合并AAA的患者其30天死亡率更高、住院时间更长、治疗相关费用更高、3年生存率更低[43,44]，可能是因为CKD患者更易发生急性肾损伤，且常常多有合并症、其血管条件更差，手术难度增加。

目前关于CKD患者主动脉夹层(AD)的流行病学、自然病程和并发症的数据很少。在以往的研究中显示，CKD患者急性主动脉夹层的患病率为8.5%-10%[45]。有研究报告了2006年至2014年间在德国从A型(n= 14 911)和B型(n= 5622)急性主动脉夹层患者收集的登记数据，发现19.3%的A型患者和20.4%的B型患者中合并有CKD[46]。一项前瞻性研究随访参加年度体检的受试者[47]，发现其中有115例与AD相关的死亡患者中，合并高尿酸血症者其AD相关死亡率高于非高尿酸血症的患者，进一步在单因素分析发现，尿酸、患者年龄、性别、高血压、吸烟史、既往心、脑血管疾病和eGFR均与AD相关死亡有关；多变量Cox比例风险回归分析表明，在校正了年龄、性别、高血压、吸烟史、既往心、脑血管疾病和eGFR后，高尿酸血症仍是未来AD相关死亡的独立预测因子。

CKD患者发生AAA的机制与其肾素血管紧张素醛固酮系统的过度活化有关。在动物实验的研究发现，血管紧张素Ⅱ和醛固酮受体激动剂可诱发小鼠中动脉瘤破裂[48]。而临床研究显示，肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂(如血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂)则可有助于防治主动脉瘤的进展[49,50]。这些研究表明RAS系统的过度活化在AAA的发生中具有重要作用。

进一步就分子水平的发生机制而言，主动脉夹层是炎症和细胞外基质降解导致的主动脉壁结构重塑的结果。活化的巨噬细胞释放促炎介质和基质金属蛋白酶1、9及12的过量产生导致动脉血管壁的胶原蛋白和弹性蛋白纤维的加速降解[51]。表明CKD的慢性炎症状态可能是诱发主动脉夹层重要原因。电子显微镜研究表明，细胞外基质在AD解剖入口部位和相邻完整组织处内侧层间隙是备用的，螺旋增厚的胶原原纤维往往伴有衰减、碎片化或破坏的弹性薄片。平滑肌细胞的基底膜通常很薄，甚至缺乏[52]。而金属蛋白酶(MPs)是蛋白水解酶，参与细胞外基质沉积，炎症，增殖和凋亡的细胞信号的调节。金属蛋白酶分为三个家族：Matrix-MPs(MMP)，A-崩解蛋白和金属蛋白酶(ADAM)和A-崩解蛋白和金属蛋白酶与血小板蛋白-1样结构域(ADAMTS)。研究发现，基质金属蛋白酶(MMPs)参与血管重塑和改变，直接影响血管壁的结构和功能变化，最终导致血管扩张，在动脉瘤性血管疾病的发病机制中起着至关重要的作用[53]。MMP-8是一种有效的胶原酶降解Ⅰ型胶原蛋白，MMP-2和MMP-8的已被证明可以调节胸主动脉瘤患者主动脉壁的弹性[54]。已发现明胶酶MMP-2，MMP-8和MMP-9在动脉瘤壁中过度表达[53,55]。而ADAM和ADAMT的过表达则可促进了动脉瘤的扩展[56]。在接受AA手术修复的患者中，在腔内动脉瘤血栓的腹腔层中发现了高水平的活化ADAM10和ADAM17[57]。激活的ADAMs能够直接降解动脉壁的结构元件，并激活其他MMPs和TNF-α/c-JNK通路，损伤动脉瘤[56,57]。目前已经证实，CKD患者的动脉瘤壁胶原蛋白明显减少，MP在其中发挥了重要作用[58]。

2 慢性肾脏病患者动脉病变的危险因素

动脉粥样硬化或者血管钙化的传统危险因素包括老年、男性、吸烟、既往有高血压史、糖尿病史、或者合并有肥胖、脂代谢异常、高尿酸血症等代谢综合征表现。对于CKD患者，除了传统的危险因素外，在血管并发症方面常常还有其特殊的危险因素：

(1)蛋白尿和低eGFR两者均是CKD患者心血管预后的独立预测因子。有研究招募了4258名受试者(普通人群还是CKD人群)，在13.9年的中位随访期间，其中347名发生AAA，亚组分析后发现eGFR降低和白蛋白尿升高与AAA发生率增加和腹主动脉直径增加独立相关[59]。

(2)很多CKD患者更易于合并代谢综合征。在CKD早期肾功能尚正常的时候，患者就常常合并存在胰岛素抵抗，而后者与动脉粥样硬化的危险因素如炎症和氧化应激、脂联素紊乱、维生素D缺乏、代谢性酸中毒、贫血常常密切有关，这些危险因素也是CKD患者常有的并发症。

(3)CKD患者继发CKD-MBD参与了血管病变。CKD-MBD始于肾脏疾病的早期，其特征为肾骨营养不良、骨折率增加、血管钙化和心脏疾病，伴有血浆磷酸盐升高、成纤维细胞生长因子23(FGF23)、α-Klotho降低和激活素A(activin A)升高[60-62]。一方面，CKD患者维生素D的不足可以影响胰岛素抵抗，间接参与血管病变的发生。CKD患者由于1-α羟化酶合成不足，维生素D活性不足本身可通过调节细胞内游离钙[63,64]以及通过减少胰岛素受体的表达和胰岛素释放。而CKD患者短期维生素D治疗(4-12周)可改善胰岛素分泌和胰岛素敏感性[65]。CKD患者维生素D缺乏也可引发继发性甲状旁腺功能亢进，而高甲状旁腺激素(PTH)本身也可以抑制胰岛素分泌。另一方面，FGF23作一种由骨细胞分泌的激素，可增加肾脏磷酸盐排泄，其作用需要α-Klotho，这是一种抗衰老蛋白，作为信号转导的共感受器[66]。α-Klotho缺乏小鼠表现出高磷和高骨化三醇，并发生动脉中层钙化[67]。Scialla等人表明，在正常或高磷条件下，将FGF23添加到人VSMC中不会促进体外基质钙化。而Jimbo等人表明[68]，FGF23增强了体外人VSMC中磷诱导的钙化，过度表达α-Klotho。目前FGF23对VC的潜在影响是有争议的。激活素A是另一个有趣的新因子，是CKD-MBD的潜在生物标志物和治疗靶点[69-71]。它是TGF-β家族的成员，对肾脏发育和修复至关重要。它不在正常肾脏中表达，但在受伤的肾脏中诱导[72,73]。在骨骼中，激活素A由成骨细胞分泌，在骨基质吸收过程中由破骨细胞分泌。然而，其在骨代谢中的作用尚未完全阐明[73,74]。在晚期 CKD-MBD 继发性甲状旁腺功能亢进症中，可发生骨化三醇缺乏症和高磷血症。在Alport综合征模型中，抑制IIA型激活素受体信号传导在改善和延迟CKD-MBD方面是有效的[70]。

(4)CKD患者特殊的脂代谢紊乱。我们知道，HDL胆固醇可将外周胆固醇携带到肝脏，并防止胆固醇被巨噬细胞吸收并形成泡沫细胞。CKD患者由于卵磷脂-胆固醇酰基转移酶LCAT缺乏，HDL胆固醇成熟受到阻碍，导致ApoA-1水平降低[75]，导致巨噬细胞中游离胆固醇的积累在血管中产生泡沫细胞，并导致动脉粥样硬化斑块的形成。

(5)微炎症状态。CKD作为一种慢性炎症，其内皮细胞粘附分子的表达常常上调[76,77]，趋化单核细胞在血管病变部位的积聚并摄取脂质而转化为泡沫细胞，导致动脉粥样硬化性病变发生[78]。CKD的早期阶段就已经与血管壁中促炎和促成骨分子的上调以及主动脉中层的钙化有关[79]。事实上，几条证据表明，炎症触发并先于VSMC的成骨转化和钙化的细胞外囊泡的释放，促进钙化过程。

(6)尿毒症毒素。体外研究表明，硫酸吲哚(indoxyl sulfate，IS)可能导致内皮功能障碍[80]，增强白细胞与内皮细胞的相互作用并促进炎症。IS产生活性氧(ROS)，消耗抗氧化剂系统以及诱导纤维化和炎症[81]。

(7)维持性血液透析患者相关并发症。包括贫血、营养不良、血流动力学改变、血容量增多都可能增加心血管风险。

CKD 和 AAA 也存在许多共同的危险因素，包括年龄、高血压和吸烟。另一方面，CKD 患者中突出的危险因素，如磷酸钙代谢改变、动脉僵硬、氧化应激等也可能导致 AAA 的发展。特别是高血压，在这两种疾病的发病机制中起着核心作用。主动脉夹层危险因素包括男性、年龄 ＞65 岁、高血压、吸烟，动脉瘤，先天性疾病如马凡氏综合征、二叶主动脉瓣、炎症性疾病如主动脉炎、巨细胞动脉炎以及系统性红斑狼疮。

3 CKD患者继发动脉血管病变的生物标志物

心血管并发症是CKD患者的主要死亡原因。因此，寻找能够早期预测心血管风险的生物标志物有助于临床医生更好的管理CKD患者，并采取及时的策略来预防CV风险，改善患者的预后。

关于CKD患者血管并发症的预测标志物，目前研究不多。在CKD的早期阶段，高磷血症、甲状旁腺激素(parathyroid hormone ，PTH)和瘦素，这些因素会加重动脉粥样硬化、血管钙化和心肾预后[82,83]。其次，成纤维细胞生长因子(FGF)-23是参与CKD患者VC的重要因子。据报道，血清FGF-23 水平升高与晚期 CKD 患者的动脉僵硬和主动脉钙化进展有关，是CKD患者VC的独立预测因子[84,85]。此外，骨蛋白(OPG)是骨重塑的关键调节蛋白，OPG敲除小鼠表现出早发性骨质疏松症和广泛的主动脉内侧钙化，表明OPG作为VC抑制剂的作用。研究发现在VC病变中OPG表达上调，并与VC严重程度之间存在正相关关系[86]，推测OPG水平升高可能是代偿反应的结果，以保护进一步的血管损伤。

关于预测心血管风险的生物标志物的研究，目前已经有大量的临床干预性研究，研究了降血压药物、利尿剂、降尿蛋白药物、钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂(SGLT-2i)和内皮素受体拮抗剂对降低CKD患者CV风险的影响[87,88]。进一步行荟萃分析发现[89]，低eGFR和蛋白尿(以白蛋白与肌酐比值测量)可预测CV终点。除了高血压，肾性贫血和血管僵硬度增加也导致左心室肥厚伴内皮功能障碍[90]。已经证明MMPs在扩大炎症反应以及动脉粥样硬化斑块的炎症和破裂中起重要作用，而CKD患者中，血清IL-6和基质金属蛋白酶(MMP)的水平升高，可作为动脉粥样硬化的生物标志物[91]。

有研究比较了五种心脏和肾脏损伤的标志物对预测心血管疾病的价值，结果发现cTnT和NT-proBNP比所有肾脏标志物和hsCRP能更好的预测CVD，尤其是在CKD患者中价值更高。cTnT和NT-proBNP对心力衰竭风险预测最佳，其次是冠心病和中风[92]。其中心脏肌钙蛋白是诊断非ST段抬高的急性心肌梗死的首选生物标志物。在CKD患者中，肌钙蛋白水平通常长期升高，当怀疑非ST段抬高性急性心梗(NSTE-AMI)时，肌钙蛋白水平会降低其诊断效用，因此建议更多的关注肌钙蛋白浓度动态变化，可改善疑似NSTE-AMI的CKD患者中高敏心脏肌钙蛋白的诊断性能[93]。此外，最新研究也发现，Asprosin水平与冠状动脉病变评分显著正相关，未来有可能成为不稳定性心绞痛的一个合适标记物[94]。

4 慢性肾脏病动脉病变的防治

(1)生活方式的干预：戒烟酒；低钠饮食：每天将钠摄入量降低至＜2g；低蛋白饮食：蛋白质摄入量降低至每日理想体重的 0.8 g/kg；体重管理：BMI达到20-25 kg/m2；适当锻炼：鼓励与心血管健康和耐受性相容的身体活动，每周至少五次(1D)至少30min。

(2) 药物干预

①降压治疗：KDIGO 2021慢性肾脏病血压管理临床实践指南建议[95]，在CKD和ACR＜30mg/g的患者中，将血压降低至＜140/90 mmHg；如果ACR≥30 mg/g，则将血压降低至＜130/80 mmHg；对于无糖尿病的高血压、CKD和严重增加的白蛋白尿患者，我们建议开始使用肾素-血管紧张素系统抑制剂(Renininhibitor of the angiotensin system，RASi)。RASi应使用可耐受的最高剂量，以实现最大获益。需注意使用RASi带来的高钾血症和肌酐升高的副作用。如出现高钾血症通常可以首先通过药物降钾来管理。如出现有症状的低血压或不能控制的高钾血症时，应减少剂量或停用ACEI或ARB。

②控制血糖：对于合并糖尿病的CKD患者，控制好血糖非常重要。但在低血糖高风险患者中，不要降低糖化血红蛋白至＜7.0%。最新研究显示，SGLT2抑制剂可减少不良心血管和肾脏结局。3项大型心血管结局的临床试验表明，SGLT2 抑制剂的有益作用不仅仅只是血糖控制、而且均有肾功能的保存[96-98]。一项纳入2型糖尿病和CKD患者的SGLT2抑制试验报告称，与安慰剂相比，卡格列净100mg/d可将复合肾终点(包括血清肌酐、终末期肾病或因肾脏病或心血管疾病导致的死亡)的风险降低30%[99]。

③控制血脂，尤其是他汀类药物的使用对于动脉粥样斑块的稳定非常重要。有试验显示，使用辛伐他汀加依折麦布联合治疗的 CKD 患者缺血性卒中可减少 25%[100]。然而，在对28项试验数据的荟萃分析中，他汀类药物在CKD中的疗效似乎随着肾脏疾病的进展而降低，并且几乎没有证据表明接受透析的患者有益[101]。

④抗血小板治疗：为有动脉粥样硬化事件风险的成人患者提供抗血小板药物治疗，除非出血风险超过心血管益处。

⑤控制血红蛋白：CKD患者常常合并肾性贫血，需要促红细胞生成素的治疗。但研究显示当血红蛋白浓度升高至高于120 g/L时，在3-4期CKD患者中使用促红素未发现针对CKD进展或心血管疾病的预防性益处。大剂量促红素治疗可能导致心血管并发症增加，有研究发现，通过促红素治疗完全矫正贫血，可能会加重维持性血液透析患者的胰岛素抵抗[102]。

⑥管理CKD-MBD。维持正常血磷酸盐浓度；补充维生素D：维生素D类似物用于CKD，以将血清中的甲状旁腺激素和钙浓度维持在目标范围内，增加骨矿物质密度和肌肉力量，并降低骨折的风险[103]。

3 血管病变的外科干预

颈动脉介入治疗，根据大型颈动脉干预随机对照实验，建议对有症状的 CKD 伴高级别颈动脉狭窄的患者进行颈动脉内膜切除术[104]。

主动脉夹层的治疗：一般而言，A型夹层几乎总是通过手术治疗，B 型夹层大多采用开放性手术或血管内修复术治疗，尤其是内脏或肾动脉受损，导致严重缺血时。对于无并发症的 B 型夹层和手术风险高的患者，建议进行积极降压药物治疗，晚期 CKD 和高龄或广泛预先存在的合并症患者可能被视为高风险患者，并且可能更可能接受药物治疗。但是，目前关于针对是否合并CKD的主动脉夹层患者的手术治疗的效果优劣，手术并发症、远期预后等尚无相关研究。

5 治疗展望

CKD作为一种慢性炎症性疾病，炎症是参与CKD患者的血管病变的重要机制。但以炎症作为特定药理学靶点来改善心血管并发症预后的研究目前仍很少见。近来，抑制IL-1β在不同CKD的动物模型中显示出较好的控制血管病变[105-107]。而且在一项包含10 000多名患者的随机双盲安慰剂对照试验中，给予针对IL-1β的卡那单抗的心血管事件发生率显著低于安慰剂[108]。另外，有研究显示秋水仙碱可显著降低心肌梗死患者发生缺血性心血管事件的风险[109]。但对于终末期肾脏病患者的安全性问题仍有待考虑。

与钙和磷酸盐相比，镁已成为对抗VC的可能保护剂。研究发现腹膜透析和血液透析患者血清镁水平与VC表达呈负相关[110,111]。体外研究显示，后，镁可通过抑制成骨转录因子的表达来抵消VSMC转分化[111,112]，减少VSMC细胞内羟基磷灰石的沉积。

CKD的心血管并发症多且发生率高，影响生活质量及预后，需要早期综合规范化的管理，加强CKD患者的心血管疾病评估，尤其警惕主动脉夹层等高危疾病。目前对传统心血管危险因素的控制及应对措施较多，对CKD特有危险因素的处理手段仍比较有限，需进一步研究其机制，寻找新的靶点，以更好的在临床实践中进一步减少改善CKD患者心脑血管并发症，改善患者的预后。

6 全文总结

CKD患病率高，患病年龄年轻化，为社会和患者带来较大的经济负担。心血管并发症是CKD常见的并发症，也是CKD最主要的死亡原因，严重影响生活质量及预后。本文综述了CKD患者动脉血管并发症的种类、发病机制、危险因素和防治进展，结果总结如下：

6.1 CKD继发的动脉病变主要包括动脉粥样硬化、动脉血管钙化、主动脉夹层及动脉瘤形成，发病率高，预后更差。

6.2 CKD患者常常合并脂代谢紊乱、炎症、氧化应激、内皮功能障碍、氧化修饰的高密度脂蛋白上调炎症介质等参与动脉粥样硬化的发生；CKDMBD、尿毒症毒素、VSMC转分化、自噬异常、细胞外囊泡、MicroRNA等进一步参与促进CKD患者的血管钙化发生；CKD还可能通过肾素血管紧张素-醛固酮系统的过度活化、金属蛋白酶和透析的影响诱导主动脉夹层或主动脉瘤的发生。

6.3 蛋白尿和低eGFR两者均是CKD患者心血管预后的独立预测因子。除吸烟、血压、年龄、性别、糖尿病、高血压等传统危险因素外，CKD非传统危险因素如CKD患者更易于合并代谢综合征、特殊的脂代谢紊乱、继发CKD-MBD、微炎症状态、尿毒症毒素、以及贫血、营养不良、血流动力学改变、血容量增多等并发症等是CKD发生血管病变的危险因素。

6.4 就CKD血管病变的生物标志物而言，在CKD早期，高磷血症、甲状旁腺激素、和瘦素、血清 FGF-23、骨蛋白升高可能是血管病变的生物标志物；低eGFR和蛋白尿可预测CV终点，而血清IL-6和MMP水平升高，可作为动脉粥样硬化的生物标志物。就CKD心血管并发症的生物标志物而言，CKD患者cTnT和NT-proBNP能更好的预测CVD，此外，新发现的血清Asprosin水平未来有可能成为不稳定性心绞痛的一个合适标记物，需进一步研究及临床实践来验证。

6.5 CKD患者动脉病变的防治，控制危险因素得到了重视，而控制CKD的非传统危险因素如控制CKD-MBD, 纠正肾性贫血等也非常重要。如何减轻CKD炎症、防治血管钙化,如何早发现、早治疗甚至一级预防，目前仍是一个难题。