乙型肝炎病毒母婴传播阻断结局的研究

陈远婷

（江门市新会区妇幼保健院，广东 江门 529100）

国内携带乙型肝炎病毒（HBV）的人群较多，母婴传播是感染HBV 的一类主要途径。相关的研究显示，新生儿期发生HBV 感染后，高达90% 属于慢性感染，子代感染后患肝癌及肝硬化的风险显著上升，同时发病年龄会逐代提前[1]。将母婴传播途径阻断能降低HBV 的流行率，新生儿接种乙肝疫苗及应用乙肝免疫球蛋白后，HBV 母婴传播率由50% 下降到6%，但在乙型肝炎E 抗原（HBeAg）阳性且HBV 载量高的孕妇中这一数据约为11%[2]。妊娠期开展抗病毒治疗能减少病毒载量高孕妇HBV 的母婴传播，但抗病毒治疗阈值、起始时间、药物选择以及停药时机等方面仍存在较多争议，且妊娠期开展抗病毒治疗后的监测时间点与监测项目仍未达成共识。本文通过对2020 年4 月至2022 年3 月于江门市新会区妇幼保健院产检门诊接受规律产前检查的孕妇6098 例开展前瞻性研究，动态追踪携带HBV 的孕妇，定期监测其HBV-DNA 载量，并开展抗病毒治疗，比较不同HBV-DNA 载量孕妇HBV 的母婴传播情况，旨在为HBV 母婴传播的阻断提供一定依据，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

前瞻性选取2020 年4 月至2022 年3 月于江门市新会区妇幼保健院产检门诊接受规律产前检查的孕妇6098 例进行研究。于孕早期对这些孕妇开展HBV 检查，将乙肝表面抗原（HBsAg）阳性的482例孕妇结合HBV-DNA 定量值分成治疗组（HBVDNA ≥2×105IU/mL）280 例、 观 察 组（HBVDNA ＜2×105IU/mL）202 例。病例纳入标准：1）于本院门诊接受规律产检，且为单胎妊娠。2）于本院开展HBsAg、HBV-DNA 及谷丙转氨酶（ALT）等指标检测。3）有完整的随访资料。病例排除标准：1）合并心血管系统疾病或泌尿系统疾病。2）存在其他病毒感染。3）正在接受血液透析。4）伴酒精性肝病或自身免疫肝病等其他肝脏疾病。5）未按医嘱定量、定时接受药物治疗。治疗组年龄21 ～35 岁，均值（27.65±3.20）岁；孕次1 ～3 次，均值（2.10±0.42）次；产次0 ～2 次，均值（1.12±0.28）次。观察组年龄22 ～36 岁，均值（27.70±3.14）岁；孕次1 ～4 次，均值（2.15±0.40）次；产次0 ～2 次，均值（1.15±0.22）次。两组一般资料比较无显著差异（P＞0.05），可比对。本研究得到院内医学伦理委员会许可，同时研究对象对本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 治疗组选择富马酸替诺福韦二吡呋酯（生产厂家：正大天晴药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H20173303；规格：300 mg×30 片）进行抗病毒治疗，其中HBV-DNA 在2×105～2×109IU/mL 之间的孕妇从妊娠28 周起开始口服富马酸替诺福韦二吡呋酯，HBV-DNA ＞2×109IU/mL 的孕妇从妊娠24 周起开始口服此药，300 mg/d，观察组未开展抗病毒治疗，仅予以临床监测。两组婴儿均在出生时给予乙肝免疫球蛋白100 μg 注射，并在出生后0 个月、1 个月、6 个月时接种乙肝疫苗，并由妊娠肝病专科门诊进行动态追踪随访。

1.2.2 孕妇HBV-DNA 及ALT 检测 分别在妊娠24 周、妊娠32 周、分娩时对两组孕妇HBV-DNA 和ALT 水平进行检测，方法是：抽取两组空腹状态下的外周静脉血5 mL，经离心处理分离得到血清，采用Aeroset 生化分析仪和速率法进行ALT 水平检测（参考范围为4 ～40 U/L）；采用Light Cycler 扩增仪和Taqman 荧光PCR 法进行HBV-DNA 水平检测，检测所用试剂盒由瑞士罗氏公司提供，检测下限是500 IU/mL。

1.2.3 婴儿HBsAg 及HBV-DNA 检测 在两组婴儿出生时、出生后6 个月及12 个月分别收集其外周静脉血5 mL，采用酶联免疫吸附法对HBsAg 进行检测，HBsAg 若呈阴性，则代表母婴阻断成功。采用Light Cycler 扩增仪及Taqman 荧光PCR 法对两组婴儿出生时、出生后6 个月及12 个月的HBV-DNA 水平进行检测，统计其阳性率，检测所用试剂盒由瑞士罗氏公司提供。

1.3 观察指标

观察两组孕妇妊娠24 周、妊娠32 周、分娩时的HBV-DNA 和ALT 水平。比较两组婴儿出生时、出生后6 个月及12 个月的HBsAg、HBV-DNA 阳性率。

1.4 统计学方法

经SPSS23.0 统计软件处理数据，计数资料以%表示，行χ² 检验；计量资料以±s表示，行t检验，将P＜0.05 作为评定存在差异的标准。

2 结果

2.1 两组不同妊娠时期HBV-DNA、ALT 水平的对比

妊娠24 周时，治疗组的HBV-DNA 水平较观察组高（P＜0.05）；妊娠32 周时及分娩时，两组的HBV-DNA 水平均较妊娠24 周时降低（P＜0.05），两组的ALT 水平与妊娠24 周时相比无显著差异（P＞0.05），组间HBV-DNA 及ALT 水平对比无显著差异（P＞0.05）。详见表1。

表1 两组不同妊娠时期HBV-DNA、ALT 水平的对比（± s）

表1 两组不同妊娠时期HBV-DNA、ALT 水平的对比（± s）

注：* 与本组妊娠24 周时对比，P ＜0.05 ；# 与本组妊娠32 周时对比，P ＜0.05。

组别 HBV-DNA（log10 IU/mL） ALT（U/L）妊娠24 周 妊娠32 周 分娩时 妊娠24 周 妊娠32 周 分娩时治疗组（n=280） 14.10±0.35 3.20±1.04* 0.62±0.20# 37.26±5.38 36.48±6.20 36.24±3.58观察组（n=202） 9.08±0.42 3.16±1.05* 0.59±0.16# 37.48±5.32 37.15±6.14 36.75±3.30 t 值 142.773 0.415 1.763 0.445 1.175 1.594 P 值 0.001 0.678 0.079 0.656 0.240 0.112

2.2 两组婴儿出生时及出生后不同时期HBsAg、HBV-DNA 阳性率的对比

出生时、出生后6 个月及12 个月，两组婴儿均未 出 现HBsAg 和HBV-DNA 阳 性，HBsAg、HBVDNA 阳性率均为0.00%。

3 讨论

据有关资料显示，世界范围内有20 亿左右人口出现过HBV 感染，其中有近1/4 死于HBV 感染引发的肝衰竭、肝硬化和肝癌等肝病[3]。我国属于HBV感染的高发国家之一，全国范围内每年因乙型病毒性肝炎相关疾病死亡的患者约有30 万例，已受到社会各界的高度关注[2]。母婴传播是HBV 的主要传播途径之一，因此将HBV 母婴传播途径阻断有着重要的意义。当前国内推行通过接种乙肝疫苗+ 注射免疫球蛋白来阻断HBV 的母婴传播，将主动免疫和被动免疫相结合，以增强机体对HBV 的清除力，这种方式确实具有一定的阻断HBV 母婴传播的作用，但依旧有5% ～10% 的婴儿检测到存在HBV 感染，提示仍有联合免疫未成功的病例，特别是病毒载量较高的孕妇[4]。研究认为，开展联合免疫未成功的原因多与宫内感染有关，宫内感染这一高危因素可导致孕妇体内的HBV 处于高复制状态，病毒载量较高，该因素是导致HBV 母婴传播阻断失败的独立危险因素[5]。HBV 感染孕妇于妊娠期接受抗病毒治疗能明显降低HBV 的母婴传播率，但有关抗病毒治疗阈值、药物选取、起始时间等问题仍存在一定争议[6]。富马酸替诺福韦二吡呋酯作为一种核苷酸类逆转录酶抑制剂，有着潜在的抗人类免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）活性，能直接竞争性与病毒的天然脱氧核糖底物结合，进而对病毒聚合酶的活性产生抑制作用，减少病毒复制[7-8]。既往的研究表明，孕妇妊娠期抗病毒药暴露时间越长，分娩时体内的HBV 载量越低[9]。至妊娠中晚期，胎儿发育已逐渐成熟，脏器功能、神经系统及肌肉发育逐渐完善，一定程度上已具备宫外生存能力，此时使用抗病毒药物不容易引起胎儿畸形[10-11]。本研究对HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕妇开展抗病毒治疗，其中HBV-DNA 在2×105～2×109IU/mL 之间的孕妇从妊娠28 周起开始口服富马酸替诺福韦二吡呋酯，HBV-DNA ＞2×109IU/mL 的孕妇从妊娠24周起开始口服此药。最终结果显示，妊娠32 周时及分娩时，两组的HBV-DNA 水平均较妊娠24 周时降低（P＜0.05），但组间相比无显著差异（P＞0.05）。出生时、出生后6 个月及12 个月，两组婴儿均无1例出现HBsAg 和HBV-DNA 阳性。上述结果说明，对HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕妇开展抗病毒治疗能降低其病毒载量，有效阻断HBV 的母婴传播途径，而病毒载量＜2×105IU/mL 的孕妇无需行抗病毒治疗，可慢慢获得功能性治愈。最重要的是，采用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行抗病毒治疗有着较高安全性。本研究中，治疗组妊娠32 周时及分娩时的ALT水平与妊娠24 周时相比无显著差异（P＞0.05），说明孕妇应用富马酸替诺福韦二吡呋酯后并未增加肝功能异常的风险，安全性较高。

综上所述，对HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕妇结合病毒载量的高低在合适孕周采用富马酸替诺福韦二吡呋酯进行抗病毒治疗能阻断HBV 母婴传播，可作为阻断乙型病毒性肝炎母婴传播的重要措施之一。但本次研究仍存在不足，如未对两组婴儿的日后生长发育指标进行分析，还需在日后的研究中加以完善，以得到更为客观、全面的研究结果，更好地指导临床实践。