AUC24h/MIC引导下的万古霉素治疗肾功能不全患者高MIC值的MRSA多部位感染1例

张慧芳， 范亚新， 陈渊成， 金 卫， 周志刚， 张 菁， 王瑞兰

2020年中国万古霉素共识指南推荐对于万古霉素最低抑菌浓度（MIC）＞1 mg/L的MRSA感染，可以根据临床判断使用替代药物[1]。本文报道1例MRSA多部位感染的危重症患者，万古霉素对该菌的MIC值为2 mg/L，未换用替代药物，而是通过万古霉素药动学/药效学（PK/PD）指数即24 h药时曲线下面积/最低抑菌浓度（AUC24h/MIC）引导进行个体化给药，成功实现对该菌株的清除和临床改善。

1 病例报道

患者65岁，女性，身高151 cm，体重41 kg，此次因“腹痛1 d”来院就诊，腹部CT提示气腹，考虑空腔脏器穿孔，腹水，大网膜、小肠系膜肿胀，胸部CT提示双肺多发实性和非实性结节，急诊行剖腹探查术，术中见腹腔内约200 mL黄色脓性渗液，胃窦前侧壁有一直径约1 cm圆形穿孔，附近组织有脓苔，患者于胃穿孔修补术后转我科。患者既往高血压、糖尿病、慢性肾病（无尿）每周三次规律血透，术后予头孢曲松抗感染治疗，并按照患者既往血透规律继续予周一、周三和周五行床边血液透析，每次持续4 h（09:00～13:00）。术后第3天患者术中留取的腹水标本培养结果回报MRSA，药敏结果显示万古霉素的MIC为1 mg/L。根据《ABX指南：感染性疾病的诊断与治疗》[2]设定该患者的万古霉素给药方案为周一、周三和周五床边血液透析后半小时给药，并在培养结果出来当天血透结束后给予患者初始给药剂量750 mg静脉滴注，联合利福平450 mg每日1次鼻饲治疗，同时停用头孢曲松。在第一次给药结束后44 h、48 h和49 h分别测定患者血透前、血透结束即刻及万古霉素用药后1 h的血药浓度，分别为10.61 mg/L、5.02 mg/L和28.52 mg/L，采用前期已建立的万古霉素在持续性肾脏替代治疗（CRRT）患者中的药动学模型[3]，通过Matlab 7.0软件计算万古霉素AUC24h值为409 mg·h/L，AUC24h/MIC在400～600的目标范围内，因此继续当前方案给药。在第三次给药时再次测定血透前、血透结束即刻及万古霉素用药后1 h的血药浓度，分别为18.15 mg/L、9.91 mg/L和35.69 mg/L，计算AUC24h值为574 mg·h/L，AUC24h/MIC仍在目标范围内。

患者术后第5天血培养报革兰阳性球菌，同时患者的胸部CT提示左侧液气胸，右肺下叶结节，部分结节内见空洞，结合患者腹腔感染的病原菌考虑该患者出现了MRSA血流感染伴肺部播散，行胸腔闭式引流，并留取胸腔积液送培养，继续每次血透后给予万古霉素750 mg 1周3次治疗。血培养结果证实为MRSA，万古霉素的MIC值为2 mg/L，利福平仍敏感，继续万古霉素联合利福平抗感染治疗，后胸腔积液培养结果也回报MRSA，万古霉素的MIC值也是2 mg/L。通过治疗药物监测（TDM）第六次血透前药物浓度24.33mg/L，血透后药物浓度18.8 mg/L，为避免万古霉素浓度过高引起不良反应，予暂停一次给药，调整给药剂量为750 mg 1周2次，其AUC24h仍维持在高暴露量，AUC24h/MIC始终维持在400左右。之后继续在血透前、血透后和用药后（若血透后用药）监测患者万古霉素浓度和AUC，并根据结果调整万古霉素剂量。

患者在万古霉素治疗8 d后复查炎症指标显著好转，胸部CT左侧液气胸较前吸收，右肺结节伴空洞缩小，血培养转阴，后多次复查血培养均阴性。在治疗3周后停用利福平，单用万古霉素抗感染。在治疗33 d后复查胸部CT提示左侧包裹性液气胸明显减少，右肺结节缩小且空洞消失。患者入院前已无尿，治疗过程中监测血肌酐值无明显变化，患者精神状态也明显好转。在万古霉素治疗第5周时，该患者实现了腹腔、血培养和胸腔的多部位MRSA清除。患者胸部CT的变化见图1。

图1 胸部CT变化Figure 1 Changes of chest CT scan over time

2 讨论

金黄色葡萄球菌是皮肤菌群的一部分，也是社区和医疗机构感染的常见病原体。2020年中国细菌耐药监测网（CHINET）监测数据显示，金黄色葡萄球菌分离株对甲氧西林的耐药率为31.0%[4]。由于MRSA对抗菌药物的耐药性，使得抗感染治疗更加困难，MRSA引起的病死率也更高。2019年Lancet Infect Dis报道显示，MRSA感染引起的死亡率在感染所致死亡率中排第二，仅次于第三代头孢菌素耐药的大肠埃希菌[5]。美国CDC监测数据显示，2017年感染MRSA的住院患者约323 700例，死亡患者约10 600例，共消耗约17亿美元的医疗资源，MRSA感染已被列为21世纪面临的“严重威胁”[6]。

万古霉素对MRSA等耐药革兰阳性菌有很强的杀菌能力，是治疗耐药革兰阳性菌的一线药物，主要用于治疗耐药革兰阳性菌引起的重症感染[1]。万古霉素的治疗窗窄且有耳肾毒性等不良反应，因此建议进行万古霉素TDM，以最大程度地提高其临床疗效，降低不良反应[7]。万古霉素是时间依赖性抗生素，具有较长的抗生素后效应。AUC24h/MIC被认为是预测万古霉素疗效和肾毒性的重要靶标。2020年美国卫生系统药师协会和美国感染性疾病协会等更新了万古霉素治疗药物监测的共识指南，推荐万古霉素AUC24h/MIC应维持在400～600，以提高疗效[8]。

本例患者是由MRSA引起的多部位感染，包括腹腔感染、血流感染和肺部感染。患者起初的致病菌MIC为1 mg/L，通过监测使其AUC/MIC维持在400～600。后续血培养和胸水培养回报MIC增加至2 mg/L，对于MIC为2 mg/L的MRSA感染，推荐更换其他抗MRSA的替代药物[6]，因为对于肾功能正常的患者，常规剂量的万古霉素无法达到AUC24h/MIC 400的水平[8]。但是万古霉素作为繁殖期杀菌剂，在血液中的药物浓度高，因此对血流播散引起的多部位感染效果更好。万古霉素可以通过TDM，实现危重症患者的精准化治疗，保证疗效，减少不良反应。另外，本例患者慢性肾衰竭且在入院前就常规接受血液透析治疗，因此高万古霉素暴露量引起的肾毒性不再是主要矛盾，故当万古霉素对该菌株的MIC值增加至2 mg/L时，我们选择继续使用万古霉素治疗。

在治疗过程中，我们同时检测了血透前、血透结束即刻以及给药后1 h的万古霉素血药浓度，基于三个浓度点更准确地估算了AUC值，根据药物浓度和AUC值结果调整万古霉素剂量，通过TDM使其AUC24h维持在高暴露量，AUC24h/MIC始终维持在400左右的水平，最终实现了多部位MRSA的清除。TDM和模拟结果显示，当MIC升高至2 mg/L，维持万古霉素给药剂量为每次750 mg，1周3次（周一、周三和周五血透后半小时内开始给药）时，AUC24h仍可达747～888 mg·h/L，血透后谷浓度分别为15.4～26.1 mg/L，用药后1 h峰浓度分别为47.97～55.20 mg/L。考虑万古霉素峰浓度较高且模拟维持750 mg 1周3次后暴露量将继续升高，将万古霉素给药剂量调整为750 mg 1周2次（周一和周五血透后半小时内给药），AUC24h范围仍在786 ～834 mg·h/L，谷浓度范围在12.69～16.80 mg/L，峰浓度范围在30.62～45.90 mg/L。患者的炎症指标逐渐恢复，胸部CT提示明显改善，多次复查血培养均阴性，肾功能相关指标也并未显著变化。在细菌清除后，将万古霉素给药剂量调整为每次500 mg，1周3次（均在血透后半小时内）时，AUC24h范围在695～720 mg·h/L，谷浓度范围在17.12～17.42 mg/L，峰浓度范围在35.42～40.27 mg/L。患者具体的给药剂量根据当天血透前、血透后实测的浓度以及计算的AUC值来调整，以保证治疗效果及减少不良反应，万古霉素的药时曲线拟合效果见图2。

万古霉素相关耳毒性的发生率虽然比肾毒性低，但是一旦发生，通常不可逆。有文献报道万古霉素相关性耳毒性的危险因素包括：年龄＞53岁、万古霉素峰浓度过高（＞30～80 mg/L）、长期暴露于高治疗浓度（＞2周）以及合并使用其他耳毒性药物[9-11]。据报道肾功能正常的患者当万古霉素峰浓度在30.2～49.2 mg/L时会发生一过性耳毒性[10]，而肾衰竭患者当万古霉素峰浓度超过80 mg/L时会诱发耳毒性[11]。本例为高MIC值MRSA感染的65岁肾衰竭患者，给予750 mg万古霉素，1周3次，输注1 h后，峰浓度升高至47.97～55.20 mg/L，将剂量调整为750 mg 1周2次，输注1 h后峰浓度为30.62～45.90 mg/L，治疗过程中没有发生耳毒性。

危重症患者因为血流动力学不稳定、器官功能障碍等使得急性肾损伤的发生较为常见[12]，而感染和治疗干预（液体复苏、血管活性药物的使用等）也会让机体产生肾脏清除率增加的病理生理反应[13]，因此万古霉素在危重症患者体内的药动学也容易发生改变，本文通过AUC24h/MIC指导个体化调整万古霉素的给药剂量，为高MIC值的MRSA感染患者的抗感染用药提供了数据支持。