循证建立PD-1抑制剂用于食管癌的药物治疗路径

占美，郑寒蕊，卢静

(1.四川大学华西医院药剂科，成都 610041；2.四川大学华西药学院，成都 610041；3.四川大学华西医院医保办公室，成都 610041)

我国是食管癌高发地区，全球超过一半的新发食管癌病例在中国[1-2]。食管癌的病理类型在不同地区存在差异，中国的食管癌中有90%为鳞状细胞癌，而西方国家以腺癌为主[3-4]。食管鳞状细胞癌和腺癌的发病机制、流行病学、肿瘤生物学和预后不同[5]。食管癌的风险因素主要为膳食营养、饮水、饮食习惯、食物霉菌污染及肿瘤家族史等，我国超60%的食管癌患者分布在农村，因此食管癌常被称为“穷癌”[2]。食管癌的治疗在过去几十年停滞不前，但至今全球无针对食管鳞癌的靶向药物。程序性死亡受体(programmed death-1，PD-1)抑制剂的上市改变了食管癌的治疗格局，已经被权威指南推荐用于食管癌的治疗。但新型抗肿瘤药物价格高昂，自费比例高，其经济毒性(financial toxicity )将直接导致药品使用受限，甚至影响患者的预后[3-5]。我国经济发展不均衡，农村患者难以负担高昂的药费。近年来，国家采取带量采购，国家医保药品谈判(下称国谈)等一系列措施，大幅降低抗肿瘤药物价格，极大减轻了肿瘤患者的经济负担。通过国谈进入医保目录的PD-1抑制剂(信迪利单抗、替雷利珠单抗、特瑞普利单抗)的价格远低于进口的PD-1抑制剂(帕博利珠单抗、纳武利尤单抗)。目前国产的PD-1抑制剂暂未在欧美上市，故美国国立综合癌症网络(The National Comprehensive Cancer Network，NCCN)、美国临床肿瘤学会(American Society of Clinical Oncology，ASCO)、欧洲肿瘤内科学会(European Society for Medical Oncology，ESMO)制定的食管癌指南均未推荐我国生产的PD-1抑制剂。

集中上市的PD-1抑制剂给临床合理用药带来了极大的挑战，现有PD-1抑制剂价格差异大，虽然作用机制相同，但获批的适应证存在差异，超说明书用药现象普遍。因为我国是食管癌高发地区，目前已对所有上市的PD-1抑制剂开展了针对食管癌的临床研究，但目前无PD-1抑制剂头对头比较的临床研究，如何综合评价药品的有效性、安全性和经济性，为食管癌推荐合适的PD-1抑制剂是亟需解决的问题。我国医疗资源分布不均衡，医患资源不匹配，过度医疗与资源短缺现象并存。鉴于此，我国在政策环境、医疗体系和支付方式等方面对价值医疗进行了积极探索，期望以更少的医疗成本获得更大的医疗价值。目前用于抗肿瘤药物的价值评价工具有：ASCO价值框架、ESMO临床效益量表、ICER价值评估框架、NCCN证据模块[6]。2017年Value in Health的研究比较了这4种价值评价工具的有效性和可靠性，研究结果显示：4种评价工具都可以有效评价抗肿瘤药物的价值，ASCO价值框架的Kendall-W协调系数最高，其评价者之间的一致性最好[7]。本研究基于药品价值评价、权威指南推荐、成本-效果/效用分析结果形成PD-1抑制剂治疗食管癌的药学路径。

1 资料与方法

1.1证据来源 药学检索网站：中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)，NCCN，ASCO，ESMO，收集权威学协会或组织最新发布的食管癌指南。收集可以用于食管癌的PD-1抑制剂及其药品说明书。检索：PubMed，Ovid (Cochrane Database of Systematic Reviews and Cochrane Central Register of Controlled Trials)，中国知网(CNKI)，万方数据库，维普数据库收集PD-1抑制剂用于食管癌的临床研究和药物经济学研究。排除标准：2020年前发布的指南；已被更新版替代的指南。

1.2价值评价 价值评价工具：因为ASCO价值框架的评价者之间的一致性优于ESMO 临床效益量表、ICER价值评估框架、NCCN 证据模块[7]。因此本研究选择ASCO价值评价工具评价PD-1抑制剂用于食管癌的价值。2016年ASCO更新的价值评价框架有两个框架，分别用于可手术治疗的肿瘤(辅助和新辅助治疗)和晚期肿瘤[8]。根据PD-1抑制剂适应证的不同，选择对应的评价工具。

价值评价的数据来源：指南基于证据进行推荐，但证据质量存在明显差异时，选择证据级别高，推荐强度强的方案作为优选方案。当均为高质量证据(Ⅲ期临床试验)，且患者人群具有相似性时，利用ASCO价值框架对临床试验方案进行价值评价。

1.3药物经济学研究 因为ASCO价值评价工具虽然将成本作为考虑因素之一，但并没有将成本与得分相关联。2021年国家卫生健康委员会发布《药品临床综合评价管理指南(2021年版试行)》(国卫办药政发〔2021〕16号)，药品决策优选成本-效用分析作为依据。

2 研究结果

2.1指南推荐 截至2022年3月31日，NCCN、CSCO、ASCO、ESMO最新指南分别为《Esophageal and Esophagogastric Junction Cancers Version 2.2022》，《2021 CSCO食管癌诊疗指南》，《Immunotherapy in Patients With Locally Advanced Esophageal Carcinoma：ASCO Treatment of Locally Advanced Esophageal Carcinoma Guideline Rapid Recommendation Update》[9]，《Pan-Asian adapted ESMO Clinical Practice Guidelines for the management of patients with metastatic oesophageal cancer：a JSMO-ESMO initiative endorsed by CSCO，KSMO，MOS，SSO and TOS》[10]。ESMO最新指南是2019年制订的，PD-1抑制剂用于食管癌近两年快速发展，多个临床研究均发表于2019年之后，ASCO指南只针对局部晚期食管癌，PD-1抑制剂主要用于转移性或晚期食管癌[11-14]。考虑到指南的时效性和适用范围，本研究仅总结CSCO和NCCN指南中PD-1抑制剂的推荐情况。目前指南推荐可用于食管癌的PD-1抑制剂包括：帕博利珠单抗、纳武利尤单抗、卡瑞利珠单抗。对于晚期或转移性食管癌二线治疗，CSCO指南基于高质量Ⅲ期临床试验推荐帕博利珠单抗[14]、纳武利尤单抗[15]和卡瑞利珠单抗[13]，证据级别都是最高的(1A类证据)。但因卡瑞利珠单抗尚未在美国上市，故NCCN指南未推荐卡瑞利珠单抗，帕博利珠单抗和纳武利尤单抗用于晚期食管鳞癌二线治疗都是1类证据。帕博利珠单抗二线治疗时，要求程序性死亡配体1(programmed death ligand-1，PD-L1) 联合阳性分数(combined positive score，CPS)≥10，卡瑞利珠单抗和纳武利尤单位未要求PD-L1表达水平。CSCO指南和NCCN指南对于晚期食管癌的一线治疗推荐差异较大，CSCO指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗只能分别用于PD-L1 CPS≥10和CPS≥5的食管癌患者一线治疗，而NCCN指南推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗时未限制PD-L1 的表达水平，根据PD-L1 CPS是否大于10或者5，证据等级不一样，见表1。

表1 CSCO和NCCN推荐使用的PD-1抑制剂汇总 Tab.1 Summary of PD-1 inhibitors recommended by CSCO and NCCN

2.2价值评价结果 指南仅推荐纳武利尤单抗可以用于术后辅助治疗，不需要进行价值比较。PD-1抑制剂用于转移性或晚期食管癌一线治疗时，指南推荐纳武利尤单抗用于食管腺癌，卡瑞利珠单抗用于食管鳞癌，帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS ≥10的食管癌。CheckMate -649(纳武利尤单抗)的纳入的适应证是胃、胃食管交界处或食管腺癌[16]，ESCORT-1st(卡瑞利珠单抗)的纳入的适应证是食管鳞状细胞癌[17]；KEYNOTE-590(帕博利珠单抗)纳入的适应证是包括食管腺癌、鳞状细胞癌或Siewert 1型胃食管交界[11]。因为指南在推荐PD-1抑制剂用于转移性或晚期食管癌一线治疗时，人群不一致，所基于的Ⅲ期临床试验纳入标准差异较大，故暂不对PD-1抑制剂用于转移性或晚期食管癌的一线治疗方案进行价值比较。

二线治疗选择KEYNOTE-181(帕博利珠单抗)[14，18]、ATTRACTION-3(纳武利尤单抗)[15]、ESCORT(卡瑞利珠单抗)[13]进行价值评价比较。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT均比较了PD-1抑制剂和化疗对患者的生活质量的影响。因纳武利尤单抗组、卡瑞利珠单抗组二线治疗食管癌患者的生活质量降低的风险低于化疗组，故在确定方案的额外获益时，因所评估方案报道的生命质量改善具有统计学意义，故得10分。KEYNOTE-181的生活质量研究结果显示帕博利珠单抗组和化疗组的生活质量差异无统计学意义，故帕博利珠单抗组的额外获益不得分[18]。CSCO指南只推荐了帕博利珠单抗用于PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌患者的二线治疗，NMPA和美国FDA批准帕博利珠单抗用于食管鳞癌二线治时，要求PD-L1 CPS≥10。但KEYNOTE-181只根据不同的亚组报道疗效指标，报道不良反应时未进行亚组分析，故在确定方案的临床获益时，可以根据不同的亚组数据进行评分，但在确定方案的毒性评分时，只能根据全部人群的不良反应差异进行评分。KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT均报道了死亡风险比(hazard ratio，HR)，故在确定方案的临床获益，得分=(1-死亡HR值)×100。价值评价结果见表2。

表2 PD-1抑制剂的价值评价 Tab.2 Evaluation results of PD-1 inhibitors' value

2.3药物经济学研究 PD-1抑制剂治疗食管癌的药物经济学研究主要是基于高质量的Ⅲ期临床试验，构建分区生存模型或者Markov模型进行成本-效用分析。意愿支付阈值(willingness to pay threshold，WTP)一般设为1～3倍国内生产总值(gross domestic product，GDP)。卡瑞利珠单抗经过国家医保谈判，价格从19 800元降到每200 mg为2928元，并且进入医保目录，当卡瑞利珠单抗用于转移性或晚期食管癌的二线治疗，医保可报销。卡瑞利珠单抗是目前用于食管癌的唯一医保可以报销的PD-1抑制剂，并且价格远远低于帕博利珠单抗(每100 mg为17 918元)、纳武利尤单抗(每100 mg为9250元)。药物经济学研究显示帕博利珠单抗用于转移性或晚期食管癌患者的二线治疗不具有经济性，ZHAN[19]基于KEYNOTE-181试验建立Markov模型，估算不同亚组(全人群，PD-L1 CPS ≥ 10，食管鳞状细胞癌)经帕博利珠单抗和化疗治疗中国食管癌患者的成本和质量调整生命年 (Quality-adjusted life-years，QALY) ，计算增量成本效用比(incremental cost-utility ratio，ICUR)，任一亚组的ICUR值均远远大于3倍中国年人均GDP。，ZHANG[20]基于ATTRACTION-3试验建立Markov模型从中国社会角度计算纳武利尤单抗对比化疗二线治疗食管癌的ICUR，ICUR值为$136 709.35/QALY，远远高于3倍中国年人均GDP，因此纳武利尤单抗二线治疗晚期食管癌，不具有成本-效果性。卡瑞利珠单抗二线治疗晚期食管鳞癌的药物经济学研究数量最多，4个研究均是成本-效用分析，从中国角度估算卡瑞利珠单抗对比化疗二线治疗晚期食管鳞状细胞癌的成本和效用值(QALY)，通过增量分析得ICUR值[21-24]。只有YANG[22]研究结果显示：卡瑞利珠单抗对比化疗治疗晚期食管癌不具有经济性，ICUR值为$86 745/QALY。但该研究在计算成本时，卡瑞利珠单抗的价格是US$2802/200 mg，是卡瑞利珠单抗降价前的价格，目前卡瑞利珠单抗已经降价超80%，故该药物经济学研究已不适用于现在的中国的食管癌患者。石丰豪[21]、LIN[]23，CAI[24]等采用分区生存模型进行成本效用分析，ICUR均低于中国3倍人均GDP。 因此，在晚期食管癌二线治疗，综合考虑药物的疗效、安全性和经济性优选卡瑞利珠单抗。

根据药品说明书，指南和临床试验，纳武利尤单抗一线治疗转移性或者晚期食管癌时，要求病理类型为腺癌。在中国，约90%的食管癌患者为鳞状细胞癌[25-26]。因此对于我们大多数食管癌患者，一线治疗时只能选择帕博利珠单抗或者卡瑞利珠单抗。帕博利珠单抗用于晚期食管癌一线治疗时，要求PD-L1 CPS ≥10，KEYNOTE-590研究结果显示：帕博利珠单抗联合化疗与单用化疗一线治疗PD-L1 CPS≥10的食管鳞癌的OS分别为13.9个月和8.8个月[HR 0.57，95%CI(0.43～0.75)][11]。卡瑞利珠单抗联合化疗与单用化疗治疗食管鳞癌的OS分别为15.3个月和12.0个月[HR 0.70，95%CI(0.56～0.88)]。ZHANG基于ESCORT-1st试验，采用markov模型计算卡瑞利珠单抗联合化疗对比单用化疗一线治疗食管癌的ICUR，虽然卡瑞利珠单抗已经降价，但ICUR仍高达$46 671.10/QALY，高于中国3倍人均GDP。目前暂无帕博利珠单抗治疗食管癌的药物经济学研究，帕博利珠单抗的价格远高于卡瑞利珠单抗，且很多帕博利珠单抗用于中国肿瘤患者的药物经济学研究均显示其不具有经济性[27-28]，在选择帕博利珠单抗用于食管癌一线治疗时，一定要评估其经济毒性。目前，NMPA只批准了帕博利珠单抗联合化疗用于食管癌一线治疗，但卡瑞利珠单抗联合化疗用于晚期食管癌一线治疗的适应证的上市申请(受理号：CXSS2100031/2)已经进入在审批阶段。因卡瑞利珠单抗用于食管癌一线治疗属于超说明书用药，故医保不报销。CSCO指南在推荐PD-1抑制剂在用于晚期食管癌一线治疗时是二级推荐。因此在选择PD-1抑制剂用于晚期食管癌一线治疗时，应评估经济毒性风险，超说明书用药时要征得患者明确知情同意。

虽然CSCO、NCCN指南均推荐纳武利尤单抗可用于食管癌的术后辅助治疗，且证据级别较高。但CSCO指南是Ⅱ级推荐。CheckMate 577是比较纳武利尤单抗和安慰药作为辅助治疗用于经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌及胃食管连接部癌患者的III期临床试验。该临床试验纳入的食管癌以腺癌为主，腺癌占71%，虽然该研究显示食管鳞癌的患者获益大于腺癌，但鳞癌患者比例较低[12]。考虑到该研究的对照是安慰药，鳞癌患者比例较低，且目前纳武利尤单抗用于食管癌术后辅助属于超说明书用药，故选择纳武利尤单抗用于食管癌术后辅助时，要充分考虑患者的经济状况，药品的可负担性，并征得患者明确知情同意。

3 讨论

价值医疗是全球医改的方向。临床路径是规范临床诊疗行为、保障医疗质量与安全的重要手段。药物是治疗晚期肿瘤的重要手段，让药品使用回归临床价值是保证临床路径践行价值医疗的必要保障。PD-1抑制剂等新型抗肿瘤药物的相继上市，一方面改善了肿瘤患者的生存，同时高昂的价格给医保、患者带来了沉重的经济负担。尤其是我国食管癌主要分布在经济落后的农村地区，在制定食管癌的临床路径时，要充分考虑药物的经济性。本研究探索从药品评价最重要的三个维度(安全性、有效性、经济性)对作用机制相同的药品(PD-1抑制剂)进行评价，从而得出最优药品选择。对于转移性或晚期食管癌的二线治疗，KEYNOTE-181、ATTRACTION-3、ESCORT的对照组均为单药化疗，且化疗药均为紫杉烷类或伊利替康。利用ASCO价值评价方案对3个Ⅲ期临床试验进行评价，得分最高的是卡瑞利珠单抗。因为目前卡瑞利珠单抗单次治疗成本远低于帕博利珠单抗和纳武利尤单抗，卡瑞利珠单抗也是唯一被证实用于晚期食管癌二线治疗有经济性的治疗方案，故推荐卡瑞利珠单抗是二线治疗食管癌的优选方案。当PD-1抑制剂用于转移性或晚期食管癌时，2021年CSCO食管癌诊疗指南是二级推荐，一级推荐是单用化疗。药物经济学研究也显示即使是目前最便宜的PD-1抑制剂(卡瑞利珠单抗)用于转移性或者晚期食管癌一线治疗没有经济性。且卡瑞利珠单抗尚未获批用于转移性或者晚期食管癌一线治疗。故选择PD-1抑制剂用于转移性或者晚期食管癌一线治疗应充分考虑药品的可负担性、治疗意愿。因卡瑞利珠单抗用于食管癌一线治疗属于超说明书用药，医保不报销，超说明书用药还需征得患者的知情同意。目前，指南只推荐了纳武利尤单抗可以用于食管癌的辅助治疗，用药前必须评估患者的经济承受能力，并征得患者明确的知情同意才可使用。

因PD-1抑制剂上市时间短，目前高质量证据以大型全球、多中心的随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)为主。因为严苛的纳入排除标准，RCT的外推性需要进一步验证。CheckMate 577纳入的亚裔人群比例<15%，因此该试验的研究结果尚需在中国人群中验证。目前无PD-1抑制剂的头对头比较结果。本研究的安全性数据主要来源于RCT，PD-1抑制剂半衰期长，用药1年后仍可能出现不良反应[29]，故RCT在收集药品安全性方面存在缺陷，随访时间不够长，纳入人群基础状态好等因素，均可导致低估试验药物的不良反应。因此，亟需在中国人群中开展真实世界研究，验证PD-1抑制剂治疗中国食管癌患者的临床结果。本研究所得结论也需真实世界研究进一步验证和完善。