肿瘤患者中心静脉导管相关性血栓形成与炎症指标的关系

丁明艳 倪苗苗 韩哲洙 康东旭 权香兰 姜 浩 张松男 金秀颖

延边大学附属医院肿瘤科，吉林延吉 133000

在恶性肿瘤的综合治疗中，化疗占据重要的地位。临床上使用中心静脉通路装置（CVAD）目的是协助肿瘤患者治疗，在癌症患者治疗中最常用的CVAD为经外周静脉置入中心静脉置管（PICC）和植入式输液港（IVAP）。PICC可以固定并长期使用，改善患者的生活质量。在临床应用中，置管的患者可能出现的临床并发症很多，例如静脉炎、导管相关性感染等，导管相关性血栓形成（CRT）是其常见的并发症[1]，如果不及时进行诊断及治疗，可促使静脉血栓栓塞（VTE）及肺栓塞的发生[2]。这些并发症都会对患者的预后产生影响。静脉造影术存在价格昂贵、具有辐射性、操作复杂且对仪器设备要求高等特点，且在临床治疗之外无法开展CRT的筛选[3]。侵入性较小的检查，无法早期筛选高CRT风险的患者[4]。隐匿性CRT患者缺少典型体征及临床症状，诊断难度升级[5]，这些情况最终促使肿瘤患者CRT发生。研究发现炎症和凝血因子之间复杂的相互作用可能是导致静脉血栓发生的重要因素[6]。在深静脉血栓（DVT）形成时，炎症反应会随之出现[7]，炎症指标和部分常规的全血细胞（CBC）参数都已经作为DVT的预测指标[8]。部分学者也在预测多种疾病预后的过程中对CBC衍生的炎症指标进行研究。但评估炎症指标[如中性粒细胞与淋巴细胞的比值（NLR）及血小板与淋巴细胞的比值（PLR）]与肿瘤置管患者发生CRT的临床相关性的研究较少。本研究收集2018年4—8月在延边大学附属医院（我院）肿瘤科行中心静脉导管置入的696例恶性肿瘤患者，对患者的一般资料和CRT形成的相关危险因素进行分析，并着重对炎症指标NLR及PLR与CRT形成的相关性进行探讨。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集2018年4—8月在我院肿瘤科首次行中心静脉导管置入的恶性肿瘤患者的临床资料，主要包括年龄、性别、吸烟史、高血压病史、糖尿病病史、肿瘤分类、远处转移、置管类型及彩色多普勒超声检查结果。整理患者置管前的实验室检测参数，包括血小板计数、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、纤维蛋白原浓度等。NLR和PLR均是在血常规中获得并利用Excel表格计算出来具体的NLR及PLR数值。纳入标准：年龄≥18岁；经病理或细胞学检测证实的恶性肿瘤患者；在我院接受PICC或者IVAP置管术；能定期接受静脉超声检查。排除标准：既往有血液恶性肿瘤、血栓或活动性感染者；患者置管前已接受预防性或治疗性的抗凝治疗；病历资料不完整或预计生存时间少于1个月的患者；置管前有使用促白细胞及促血小板生成的药品者；不在我院维护并且得不到追踪的患者。通过筛选，696例行中心静脉导管的肿瘤患者符合标准。根据有无CRT将纳入的患者分为两个组，分别是CRT组和N-CRT组，分别为54和642例。本研究经医院医学伦理委员会批准。

1.2 诊断标准

临床表现：置管部位出现疼痛、肿胀；同侧颈静脉扩张；同侧锁骨下窝、上肢、颈部和/或面部肿胀；患侧肢体或颈部活动受限、发热或出现肺栓塞的体征和症状。影像学检查：彩色多普勒超声显示置管静脉血管内血流信号消失或者减弱，管腔受压而不能完全塌陷，或者血管腔内有实性回声，透声效果差，说明血栓形成；若可以使静脉受压完全塌陷且未见低回声或者等回声填充，提示没有发生血栓。

如果患者具有上述症状中的至少1种或怀疑患者已形成血栓，则使用彩色多普勒超声检查明确诊断。

1.3 统计学方法

所有数据均使用SPSS 23.0统计学软件进行临床数据记录与分析。符合正态分布的计量资料用均数±标准差（）表示，行t检验，计数资料用 [n（%）]表示，行χ2检验，P＜ 0.05为差异有统计学意义。为了评估与CRT形成是否有显著相关的潜在因素，分别使用单因素和多因素logistic回归分析。对于进入回归分析中差异有统计学意义的变量，用ROC曲线分析评估其预测的价值，并通过约登指数判断最佳截断值。

2 结果

2.1 两组一般临床资料比较

彩超的检查结果显示，696例行中心静脉置管的患者，无CRT和有CRT的患者分别有642例和54例。无CRT的占比为92.24%，有CRT的仅占7.76%。

通过整理CRT组和N-CRT组两组间置管患者的一般资料（包括年龄、性别、民族、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史、肿瘤分类、远处转移和置管类型）并进行比较，选出差异有统计学意义的指标。结果显示，两组患者在年龄、性别、肿瘤分类、远处转移、置管类型上比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），两组患者的民族、吸烟史、糖尿病病史、高血压病史比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 肿瘤患者CRT形成的一般临床资料单因素分析[n（%）]

2.2 两组间实验室血化验指标比较

对两组患者的实验室血化验指标（纤维蛋白原浓度、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数、血小板计数、NLR和PLR）进行单因素分析，结果显示，两组患者纤维蛋白原浓度、中性粒细胞计数、NLR及PLR比较，差异有统计学意义（P＜ 0.05）；两组患者淋巴细胞计数和血小板计数比较，差异无统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 肿瘤患者CRT形成的实验室血化验指标单因素分析（±s）

表2 肿瘤患者CRT形成的实验室血化验指标单因素分析（±s）

注 CRT：导管相关性血栓形成；NLR：中性粒细胞与淋巴细胞的比值；PLR：血小板与淋巴细胞的比值

指标 CRT组（n=54） N-CRT组（n=642） t值 P值纤维蛋白原浓度（g/L）4.35±1.02 3.87±0.45 -2.8970.004中性粒细胞计数（×109/L）4.62±1.12 4.12±0.63 -1.9800.048淋巴细胞计数（×109/L）1.51±0.39 1.67±0.35 1.7540.080血小板计数（×109/L）273.33±52.75 248.22±34.29 -1.9400.053 NLR 3.00±0.76 4.44±1.10 -3.5320.000 PLR 254.37±45.16 169.08±34.08 -5.5980.000

2.3 患者发生CRT的多因素分析

多因素的赋值见表3。多因素logistic回归分析结果显示，PLR是肿瘤患者CRT的形成的独立的危险因素（P＜ 0.05）。见表4。

表3 自变量赋值情况

表4 肿瘤患者CRT形成的多因素logistic回归分析

2.4 ROC曲线分析结果

根据多因素分析的结果，描绘PLR的ROC曲线并用于预测及评价CRT形成的风险，根据最大约登指数计算得出PLR的截断值为290.26，AUC为0.595（P=0.020），95%CI为 0.503 ～ 0.688，灵敏度为33.33%，特异度为92.68%。提示用PLR预测CRT形成的风险虽然有统计学意义，但其灵敏度较低。见图1。

图1 PLR预测患者CRT发生的ROC曲线

3 讨论

静脉导管在肿瘤的治疗中使用广泛，但也导致很多癌症患者在治疗肿瘤时处于发生CRT的风险中。静脉血栓的形成是一个多因素过程，经典的血栓形成机制主要是由血流速度缓慢、血液高凝性增加以及内皮损伤或功能障碍这三个因素引起的[9]。在不同的研究报道中[10]，CRT的发生率为5%～18%，可能是目标人群、CRT定义和诊断标准存在一些差异性的原因。本研究结果显示肿瘤置管患者中CRT的发生率为7.76%。

静脉血栓的形成与多种不同风险因素存在一定相关性，危险因素的存在致使肿瘤患者发生静脉血栓可能性提高[11]。肿瘤患者病情复杂多变，一部分可能伴有合并症，包括糖尿病、高血压病和感染等疾病，以上因素都可以导致发生静脉血栓风险可能性增加[12]。本研究通过单因素分析发现具有吸烟史、糖尿病史与高血压病史的患者可能与CRT的形成有一定相关性，与近期朱蔚东等[13]发表的吸烟与VTE相关性研究结果一致。此外，研究结果显示糖尿病病史和高血压病史与血栓形成的关系密不可分[14]。此外，在本研究中民族的差异对静脉血栓的形成也有一定的影响，特别是非汉族患者与CRT的形成有一定相关性，这是本研究的新颖点。

本研究结果显示，年龄、性别、远处转移、置管种类及肿瘤部位与血栓形成没有关联，因为已知这些因素具有促进患者血栓发生的可能性。可能是因为与本研究患者的基线特征、研究人群不同、CRT组患者数量少、样本量不充足有关。

有研究报道炎性因子不仅参与动脉血栓形成的病理生理过程，还参与DVT的过程[15]。中性粒细胞是发生血凝块的关键炎症因子，而且当中性粒细胞数量减少时，血栓发生概率大大降低；此外，中性粒细胞可以通过多种途径参与静脉血栓的发生，包括组织因子的释放、与血小板间的作用、作用于凝血因子的蛋白酶的释放等[16]。在本研究中，通过单因素分析，发现中性粒细胞计数与CRT形成有相关性（P＜ 0.05），与上述研究结果一致。

恶性肿瘤或全身性炎症出现时，机体的纤维蛋白原浓度将会增加。纤维蛋白原被认为是凝血级联反应中的关键因素。纤维蛋白原能促使血小板集聚，增加血液黏稠度。即纤维蛋白原数值高，血小板集聚率也大，血液黏稠度增加，最终促进血栓形成[17]。本研究通过单因素分析得出，纤维蛋白原浓度在CRT组和N-CRT组中差异有统计学意义（P＜ 0.05），即纤维蛋白原浓度与CRT的形成有相关性，但是通过多因素分析又进一步发现其并非CRT 形成的独立预测因子（P＞ 0.05）。

NLR在多种疾病中发挥着预测作用，其中包括许多心血管疾病，例如充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心房颤动和颈动脉疾病。Palumbo等[18]揭示了NLR是中风患者预后和病死率的重要指标。在本研究中与N-CRT组相比，CRT组肿瘤患者的NLR平均值要明显高，可能进一步证明慢性炎症会导致CRT的发展。但是多因素logistic回归分析结果显示，NLR的OR及95%CI为[0.987（0.901～1.082）]，提示其并非CRT形成的预测指标。

PLR是一种经济、快速及简便的炎症指标。本研究发现PLR与血栓的发生有显著的关联性。高PLR水平可能与炎症反应、动脉粥样硬化及血小板活化有关联性。但在有关PLR在肿瘤置管的患者CRT形成中是否可以用作预测指标研究尚少。本研究结果表明单因素分析CRT组患者的PLR平均值要比N-CRT组的患者高（P＜ 0.05）；通过多因素回归分析结果显示PLR可以作为预测CRT形成的独立的炎症指标。值得关注的是，在临床诊疗过程中，通过病人置管前的血化验数值计算出PLR的数值，当数值高于290.26时，要警惕患者置管后可能有发生CRT的风险。这就可以提前帮助临床医生做出是否行中心静脉导管的决定或者筛选出获益人群提前进行预防血栓形成治疗等决策提供重要的参考价值。

本研究结果提示，外周血PLR可作为独立危险因素用于预测肿瘤患者CRT的发生。导管相关血栓的发生是一个多种因素共同作用的结果。不同肿瘤类型及肿瘤分期，不同的治疗方案，个体的体质差异均有可能影响血栓的发生。在这些异质性群体中寻找一个可预测CRT发生风险的指标，具有重要的临床实践指导意义。本研究纳入患者有地域局限性，人口统计学有差异性，本研究选取的肿瘤患者病例来自延边朝鲜族自治州地区，该地区内居民中朝鲜族数量众多，在CRT组中少数民族所占的比例大，以朝鲜族为主。此外，因选取的样本量有限，不同民族对CRT的形成的机制影响仍不明确，这是本研究的局限。除此之外，本研究对象癌种类型众多，各类癌症患者数量差异明显，直肠癌患者数量多，食管癌患者数量少，对研究成果可能造成一定偏倚。虽然多种因素都与CRT的发生有一定的关联，但都不能作为影响CRT发生的独立危险因素。