当归六黄汤治疗糖尿病多汗症的Meta分析及GRADE评价

史银萍，郑承红，2*

（1.湖北中医药大学，湖北 武汉 430000；2.武汉市中医医院，湖北 武汉 430030）

0 引言

糖尿病多汗症属于糖尿病自主神经病变(DAN)症状之一，约有60%DAN患者出现多汗[1,2]，糖尿病患者出现多汗的发生率为11%[3]。其病理生理学机制尚不清楚，研究发现DAN患者若长期处于高血糖状态，可能引起轴突细胞等代谢失常、氧利用障碍而使神经纤维异常再生[4-6]，出现神经病变，交感神经兴奋性增高，从而导致汗腺支配功能障碍，汗腺分泌增加而出现身体不同部位出汗过多，多出现在头面部、颈项部、前胸部等。西医治疗强调病因治疗，予以控制血糖、营养神经、改善微循环等，药物治疗无效可考虑离子透入、交感神经切除术等手术治疗[7]。一项肉毒杆菌毒素治疗糖尿病多汗症的meta结果显示其疗效果良好，可能通过抑制刺激汗腺兴奋来改善多汗症状[8,9]。中医认为，糖尿病多汗症归属“消渴”“汗证”范畴，腠理开阖失司，津液疏泄失常而成本病。“阴虚者，阳必凑之，故少气时热而汗出也”，人体之阳气蒸上，阴液从汗孔而出成阴虚火旺证[10]，谢兰兰[11]等提出“养阴三法”，当归六黄汤具有滋阴清热敛汗之效，可用于糖尿病多汗症，但目前尚缺乏足够循证医学支持。基于以上研究现状，本研究运用Meta分析探讨当归六黄汤治疗糖尿病多汗症的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 文献纳入标准

研究类型：应用当归六黄汤联合基础治疗治疗糖尿病多汗症的随机对照实验（RCT），符合随机、对照原则，盲法不做要求，语言限制中文或英文；研究对象：均符合糖尿病多汗症的诊断标准[12]，性别、年龄不限制；干预措施：所有患者均予以基础治疗（包括糖尿病教育、生活方式干预及降糖治疗等），对照组联用营养神经药物，实验组联合当归六黄汤；结局指标：临床总有效率、空腹血糖（FPG）、餐后2小时血糖（2hFBG）及不良事件发生。

1.2 文献排除标准

数据缺失、无法获得全文或重复发表的文献；患者为非糖尿病引起的多汗症，或者除糖尿病多汗症外还有其他合并症可能影响评价。

1.3 文献检索策略

“当归六黄汤”“糖尿病多汗症”“Diabetic Hyperhidrosis”“Dangguiliuhuang Decoction”为检索词，检索收录在中国知网、万方、维普、CBM、PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Emabse数据库中从建库至2021年11月20日刊发的RCT文献。

1.4 文献筛选与资料处理

2名研究者根据纳入和排除标准进行文献筛选，互不交叉，提取内容为纳入研究文献的第一作者、发表年限、基线特征、干预措施和观察指标等，若分歧则由第三名研究者裁定。

1.5 纳入文献质量评估

2名研究者根据Cochrane 协作网[13]的“偏倚风险评估工具”对纳入研究进行质量评价，包括随机方案、分配隐藏、盲法实施、数据报道完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚。若分歧则由第三名研究者裁定。

1.6 GRADE证据分级

采用软件 GRADE profiler 3.6 分别对临床有效率、FPG、2hFBG、不良反应发生率从偏倚风险、不一致性、间接性、精确性及发表偏倚进行证据分级，得出各结局指标的质量评价。

1.7 统计学分析

采用 RevMan5.4 软件分析对观察指标进行分析，其中临床总有效率和不良事件发生率为计数资料，采用比值比为效应指标；FPG、2hFBG为计量资料，采用标准均数差表示。各效应量均以95%CI 来描述。若观察指标有统计学同质性(P＞0.05，I2<50%)时,采用固定效应模型；若存在异质性(P≤0.05，I2≥50%)时，采用随机效应模型和亚组分析探讨异质性来源。

2 结果

2.1 文献检索结果及基本特征

电子数据库最终纳入8篇RCT，598个患者(图1)。基于文献筛选流程，共纳入8篇RCT，其中所有患者基线特征具有可比性（表1）。

表1 纳入研究的基本特征

2.2 质量评价

丁玉兰[14]、刘凡[15]、李艳梅[16]采用随机数字表进行分组，随机化评价为“Low risk”，其余研究只提及符合随机原则，但均未说明具体随机方案,评价为“Unclear risk”。黄俊臣[17]、郑晓军[21]观察指标只报道临床有效率，数据报道完整性以及选择性报告研究结果均评价为“High risk”，其余文献的研究对象无脱落，观察结局数据完整,数据报道完整性以及选择性报告研究结果均评价为“Low risk”；均未提及分配隐藏、盲法、其他偏倚，评价为“Unclear risk”(图2)。

2.3 Meta分析

2.3.1 临床总有效率对比

8篇RCT报道了临床总有效率[14-21]，异质性检验显示同质性良好（P=0.95，I2=0%），采用固定效应模型。Meta分析表明，与对照组比较，实验组可明显提高临床总有效率，差异有统计学意义（OR=5.84，95%CI[3.57，9.57]，P＜0.01）（图3）。

2.3.2 FPG对比

5篇RCT报道了治疗后FPG[14-16,19,20]，异质性检验为极重度异质性（P＜0.01，I2=92%），采用随机效应模型。Meta分析表明，与对照组比较，实验组可明显降低FPG，差异有统计学意义（MD=-1.76，95%CI[-2.46，-1.06]，P＜0.01）（图4）。

2.3.3 2 hFBG对比

5篇RCT报道了治疗后2hFBG[14-16,19,20]，异质性检验显示有同质性（P=0.04，I2=61%），采用随机效应模型。Meta分析表明，与对照组比较，实验组可明显降低2hFBG，差异有统计学意义。（MD=-1.93，95%CI[-2.85，-1.49]，P＜0.01）（图5）。

2.5 不良事件发生情况对比

周瑜[20]、李艳梅[16]、丁玉云[14]分别报道实验组和对照组不良反应发生率，差异均无统计学意义。刘凡[15]及李岚[18]治疗期间所有患者均无不良反应发生。

2.6 GRADE 证据分级

应用GRADE对当归六黄汤治疗糖尿病多汗症的临床有效率、FPG、2hFBG、不良反应发生率4个结局指标进行证据分级。偏倚风险方面，临床有效率仅有3篇RCT提及采用随机数字表进行随机化分组，同时分配隐藏和盲法实施不清楚证据分级为降两级，FPG、2hFBG、不良反应发生率因分配隐藏和盲法实施不清楚，证据分级为降一级。不一致性方面，基于I2的大小，临床总有效率、2hFBG及不良反应发生率证据分级为不降级（I2<50），FPG证据分级为降两级（I2<≥75），2hFBG证据分级为降一级（50

3 讨论

糖尿病多汗症可归属中医“消渴”“汗证”范畴，数据挖掘表明[10]，阴虚火旺证为糖尿病多汗症的常见证型之一，当归六黄汤滋阴清热、固表止汗，为“盗汗之圣药”，方中当归养血活血；生地养阴泄火；熟地滋肾阴；三药合用使水能制火；黄芩、黄连、黄柏苦寒分泄三焦火以坚阴；六药合用，阴平阳秘，使得玄府开合有常。现代药理研究表明[22]，当归六黄汤具有降低血糖、抗炎症反应、保护外周神经功能等作用，如通过PI3K/Akt等通路或升高PPAR-γ表达来发挥调节免疫和代谢稳态。

Meta分析，实验组在改善患者临床症状及降低血糖方面均优于对照组，且具有安全性。异质性检验显示，临床总有效率、2hFBG具有良好的同质性，而FPG为异质性检验结果为极重度异质性，在剔除丁玉兰[14]文献后，异质性明显降低，探讨其异质性的来源可能来源于糖尿病多汗症的糖尿病病程差异。本文的不足与局限性主要在于：可能因语言限制出现检索不全面；仅有2篇RCT明确随机分组方法，其余文献仅提及随机；所有文献对于未做详细说明盲法实施与否；关于不良反应方面，仅有5篇RCT篇提及；部分文献疗程短，不能说明长期疗效与安全性。

综上所述，当归六黄汤能有效改善糖尿病多汗症患者的症状，能极大改善糖尿病多汗症患者的生活质量。但由于本研究纳入文献质量的局限，如偏倚不明、样本量较小、观察周期不统一，为凸显出中医药治疗糖尿病多汗症的优势，尚需要更多临床研究支持。