左西孟旦联合托伐普坦应用于PHD难治性HF的有效性及安全性

张瑞芳

（武汉科技大学附属天佑医院, 湖北 武汉 430000)

0 引言

肺源性心脏病（Pulmonary heart disease，PHD）为内科常见的危急重症，其中75%患者在疾病晚期会合并难治性心力衰竭（Heart Failure，HF）；难治性HF是指经过对症治疗、消除诱发因素和疾病的并发症后，仍然不能有效改善临床症状，甚至有时病情还会进一步恶化，是HF的终末阶段；难治性HF常合并心源性恶病质，需反复住院，死亡率高[1-2]。目前难治性HF主要治疗方式包括增强心肌细胞收缩力、减轻体内容量负荷、改善心功能。

近年来，新型钙增敏剂左西孟旦在HF的治疗上积累了丰富的循证依据，与传统正性肌力药相比，左西孟旦在改善HF症状、稳定血流动力学、改善低灌注等方面具有优势。而托伐普坦在利尿的同时，不会引起电解质丢失，对顽固性水肿或低钠血症患者疗效显著。本研究以2020年01月至2021年01月就诊于我院的80例肺心病难治性心衰患者为研究对象，探讨左西孟旦联合托伐普坦治疗PHD难治性HF的有效性及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年01月至2021年01月就诊于我院的PHD难治性HF患者80例。

诊断标准：PHD诊断参考2013年中华医学会修订版《慢性阻塞性肺疾病诊治指南》[3]、HF诊断参考2018年《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[2]。

纳入标准：①患者心功能处于Ⅲ~Ⅳ级；②伴低钠血症。

排除标准：①合并严重肝、肾功能不全等疾病；②既往接受机械治疗，如植入心脏起搏器等；③其他原因引起的HF；④严重心律失常和严重感染；⑤合并恶性肿瘤；⑥其他不能配合治疗的情况

应用随机数字表法将患者分为试验组和对照组，各40例。其中，试验组男性19例，女性21例；年龄63~75岁，平均（65.55±3.54）岁；对照组男性20例，女性20例；年龄62~75岁，平均（65.43±3.28）岁。试验组与对照组患者一般资料具有一致性（P＞0.05）。

1.2 方法

对照组：控制液体摄入量（<2L/d），吸氧，根据患者入组时基本病情，给予常规抗心衰治疗方案：西地兰、呋塞米或托拉塞米等袢利尿剂、ACEI、ARB、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）等。

试验组：在对照组基础上，参考患者血压，确定左西孟旦注射液初始剂量，并以0.1~0.2μg/(kg·min)的速率静脉泵入24h；托伐普坦片15mg qd口服，为期1周。

1.3 观察指标

观察两组患者治疗前后的临床症状及体征（包括：呼吸困难、肺部湿啰音、下肢水肿）；治疗前后分别抽取外周静脉血5mL，用于检测血浆白蛋白(ALB)、血清钠(Na+)、血清钾（K+）、血清尿素氮（BUN）、血清肌酐（Scr）及N端脑利钠肽前体（NT-proBNP）；治疗前后分别应用测量超声下左心室射血分数（LVEF）水平。

出院后3个月进行门诊随访，检测肝功能、肾功能、电解质、LVEF，并记录不良事件（包括：心力衰竭再住院、恶性心律失常、心源性死亡等）的发生情况。

1.4 疗效观察

依据患者临床症状及心功能改善情况进行疗效评价[4]。

显效：心功能改善2级及以上，咳嗽、发绀、水肿消失或显著改善，颈静脉怒张消退，肺部湿啰音消失或显著减轻；

有效：心功能改善1级，治疗后上述各临床表现较前有所好转，肺部湿啰音有所减轻；

无效：心功能无改善甚至恶化，治疗后上述各项指标无改善甚至加重，肺部湿啰音未见减轻甚至增加。

总有效率=显效率+有效率。

1.5 统计学方法

数据分析采用SPSS 22.0统计软件。所有参数均进行正态检验，符合正态分布的计量资料以（±s）表示，比较采用t检验；计数资料以百分率（%）表示，比较采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后两组患者临床症状比较

治疗前，对照组与试验组心功能分级、肺部湿啰音、下肢水肿之间比较，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。治疗后，试验组患者心功能分级、肺部湿啰音、下肢水肿与对照组相比较均有所改善，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。两组患者疗效观察显示，试验组总有效率（85.0%）明显高于对照组（62.5%），组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗后临床症状及评价指标比较

2.2 治疗前后两组肝肾功能、电解质水平比较

治疗前，两组患者ALB、Na+、K+、BUN、Scr、NT-pro BNP水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组ALB、Na+、K+、NT-pro BNP水平较对照组明显改善，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；BUN、Scr水平较对照组有所改善，但比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.3 治疗前后两组LVEF水平比较

治疗前，两组患者超声多普勒下LVEF水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，试验组超声多普勒下LVEF水平较对照组明显升高，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.01）。见表1。

2.4 两组患者出院后安全性评价比较

对两组患者出院后3个月进行安全性评价比较，患者肝肾功能组间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。试验组心功能分级、电解质、超声多普勒下LVEF水平较对照组明显改善，组间比较差异具有统计学意义（P＜0.05，P＜0.01）；不良事件发生率较对照组明显下降，组间比较差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者出院后安全性评价比较

3 讨论

难治性HF主要表现为机体容量负荷增加和组织灌注不足，因此，临床上最有效的基础治疗方法为控制液体潴留——利尿剂。然而，在传统治疗中，长期大量使用袢利尿剂，临床上常见低血压、电解质紊乱等不良反应，甚至还会引起剂量-反应曲线下移，导致治疗效果逐渐减低[5]。此外，难治性HF常伴随神经内分泌激活，而袢利尿剂又具有激活RAAS系统的作用，二者之间相互影响，可引起肾功能恶化[6]。现阶段，临床亟待新的治疗方案来解决上述问题。

左西孟旦独特的双重作用机制，使其在HF的治疗上凸显优势。其主要通过增加Ca2+与肌钙蛋白C的结合稳定性发挥强心作用，不增加心肌耗氧量，不易诱发恶性心律失常[7-9]。同时，左西孟旦通过介导ATP敏感型K+通道，促进血管平滑肌细胞K+外流，发挥舒张血管功能[10-11]，降低后负荷，改善心力衰竭症状。值得注意的是，左西孟旦对血管的舒张作用同时也限制了其在重度HF伴低血压患者中的应用。LIDO研究显示与多巴酚丁胺组相比，左西孟旦组24 h血流动力学达标率、随访6个月生存率显著增加，而心绞痛、心律失常等不良事件的发生率明显减低[12]。随后的REVIVE-Ⅱ和SURVIVE研究则显示，虽然左西孟旦未在所有类型心衰中都达到了预期效果，但对失代偿性低输出量HF患者仍然是较好的选择[13-14]。此外，左西孟旦在改善肾脏循环方面具有优势，这是基于其降低血管阻力，开放ATP敏感的K+通道的作用，从而可以选择性扩张肾入球小动脉，改善肾脏血液灌流[15]。因此，左西孟旦在临床上具有更好的获益性和安全性。

托伐普坦为新型选择性AVP V2受体拮抗剂，通过与AVP V2受体的结合，阻断水的重吸收，减少细胞内和细胞间多余水分，维持血管内容量的稳定性，从而起到增加尿量、消肿、减重、改善心脏容量负荷、保护肾脏的作用。托伐普坦既不减少循环血容量，又不降低外周血压，还可以减少心肌做功耗氧，可以说是肺动脉高压引起的右心衰的理想治疗药物[16]。托伐普坦排水不排钠，避免了对RAAS系统和交感神经的刺激作用，还可以增加有效肾血流量，对肾功能起到有益的辅助作用[17]。QUEST研究显示，与安慰剂组相比，托伐普坦组体重显著降低，颈静脉怒张和肝肿大也具有明显改善[18]。另一项研究则显示，与对照组相比，托伐普坦组入院后24 h和48 h的尿量均显著升高，肾功能恶化的发生率明显降低，提示托伐普坦对于伴有肾功能衰竭HF患者安全有效[19]。因此，目前推荐托伐普坦用于治疗充血性HF、传统利尿剂效果欠佳、严重低钠血症及伴有肾功能损害者。

综上所述，左西孟旦联合托伐普坦治疗PHD难治性HF临床疗效确切，在改善临床症状、维持电解质平衡、改善心脏功能方面均具有明显优势，预后良好。同时，两药联合治疗可以有效降低不良事件的发生。然而，本研究也存在观察样本量较少、地域和时间上受限制等局限性，需要通过更大更大规模的临床随机对照试验进行验证，以为临床治疗提供循证医学证据。