多灶性甲状腺乳头状癌颈部中央区淋巴结转移危险因素分析

李 伟,安树才,王 磊,王智浩,李 玲

(1.青岛市黄岛区区立医院普外科，山东青岛 266400;2.青岛大学附属医院甲状腺外科)

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，尤其甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)的发病率出现逐年增加的趋势。大多数甲状腺乳头状癌预后良好，但因PTC容易出现颈淋巴结转移，影响了患者预后。多灶性甲状腺乳头状癌(multifocal papillary thyroid carcinoma，MPTC)占PTC的20.0 %～40.0 %[1]，侵袭性强，颈部淋巴结转移率更高。本研究通过回顾性分析107例MPTC患者的临床病理资料，探讨MPTC患者中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)的规律及危险因素，为MPTC的规范治疗提供指导意见。

1 对象和方法

1.1对象 临床病理资料选取2015年1月～2017年5月青岛大学附属医院及青岛市黄岛区区立医院收治107例MPTC患者为研究对象，男性22例，女性85例，平均年龄(43.08±10.65)岁，男女比例1∶3.86；病灶位于单侧41例(38.3 %)，双侧66例(61.7 %)。本研究严格按照“CONSORT声明”设计，获医院医学伦理委员会批准及患者和家属的知情同意。纳入标准：初治患者，术后病理证实为MPTC(癌灶数≥2个)，手术方式为全甲状腺切除加预防性患侧中央区淋巴结清扫。排除标准：其他类型甲状腺癌，甲状腺转移癌，甲状腺癌合并远处转移，手术方式不符合，既往有放射治疗史，依从性差。

1.2方法 所有患者手术由同一组甲状腺外科医生团队完成，采取传统低领式切口，行全甲状腺切除术加患侧中央区淋巴结清扫。患者术后病理均证实为MPTC，统计中央区淋巴结转移数据，综合年龄、性别、是否合并桥本甲状腺炎、是否侵犯背膜、癌灶数、癌灶总直径等因素进行分析，探讨MPTC中央区淋巴结转移规律及危险因素。

2 结果

107例MPTC患者中，中央区淋巴结转移(central lymph node metastasis，CLNM)56例(52.3 %)，未发生转移51例(46.7 %)；中央区淋巴结清扫淋巴结个数为1～22个，平均(5.61±3.83)个，其中转移个数为0～10个，平均(1.36±1.95)个。单因素分析结果显示，性别、年龄、包膜侵犯是MPTC中央区淋巴结转移的危险因素。见表1。

将107例MPTC患者按照癌灶数目进行分组，各组淋巴结转移数目见表2。以癌灶数目为自变量，以中央区淋巴结转移为因变量，随着癌灶数目的增加，中央区淋巴结的转移率也相应增加，中央区淋巴结转移与癌灶数目呈正相关(r=0.256，P=0.008)。

表1 107例MPTC患者的中央区淋巴结转移的单因素分析(n)

表2 癌灶数与中央区淋巴结转移的关系[n(%)]

107例MPTC患者中，癌灶总直径>1.0 cm的MPTC患者，中央区淋巴结转移发生率更高，差别具有统计学意义(χ2=12.92，P<0.05)，表明癌灶总直径是中央区淋巴结转移独立危险因素。见表3。

表3 多灶MPTC癌灶总直径与中央区淋巴结转移的关系[n(%)]

将年龄、性别、是否合并桥本甲状腺炎、是否侵犯背膜、癌灶数、癌灶总直径等因素纳入logistic回归模型分析，结果显示年龄、性别、癌灶数目、癌灶总直径及侵犯背膜是MPTC中央区淋巴结转移的独立危险因素。见表4。

表4 MPTC中央区淋巴结转移logistic回归分析结果

3 讨论

近年来，甲状腺癌发病率呈上升趋势，MPTC的发病率也逐年增加。单志东等[2]收集1 616例PTC患者资料，发现MPTC的发病率十年间由8.33 %提高到30.38 %。多灶性和颈部淋巴结转移依然是甲状腺癌重要的生物学特征，影响患者的预后。目前关于甲状腺癌多灶的起源仍没有明确结论，主要存在两种说法：一种是单克隆起源学说，认为多发癌灶均来源于同一肿瘤细胞，原发癌灶通过腺体内丰富的淋巴管网在腺体内播散、转移，进而形成多发病灶；第二种说法是近年来提出的异时独立起源学说[3-4]，该学说主要基于分子检测技术的发展，认为多发癌灶来源于不同的祖细胞，癌灶之间并没有直接关系，目前的染色体、基因水平的深入研究也进一步印证了异时独立起源学说。相对于单灶PTC，MPTC的恶性程度更高，侵袭性更强，颈部淋巴结转移率更高[5]。有研究表明MPTC中央区淋巴结转移率占23.3 %～58.5 %[6]，并且术后复发风险高，预后不良。本研究的107例MPTC患者中，中央区淋巴结转移率52.3 %。关于MPTC的手术方式依然存在争议，美国ATA指南推荐全甲状腺切除术，对于有明确的中央区淋巴结转移的行中央区淋巴结清扫，而中央区淋巴结没有转移的是否清扫尚无定论。国内学者推荐在全甲状腺切除的基础上常规行预防性中央区淋巴结清扫，并且根据术中中央区淋巴结转移情况和肿瘤浸润情况行选择性侧颈淋巴结清扫术[7]。

前期研究发现，性别、年龄是单灶性甲状腺乳头状癌的独立危险因素[8]。本研究发现，MPTC男性患者中央区淋巴结转移率高于女性患者，年龄<45岁患者中央区淋巴结转移率高于年龄≥45岁的患者，差异具有统计学意义。本研究证明性别、年龄是多灶性甲状腺乳头状癌患者中央区淋巴结转移的独立危险因素，男性、年轻患者更容易发生中央区淋巴结转移。国内研究报道多发癌灶位于双侧甲状腺体占70.0 %～88.0 %[9]。本研究发现病灶位于双侧甲状腺体者约占61.68 %，多发癌灶位于单侧者中央区淋巴结转移率略高于双侧者，但差异无统计学意义，表明MPTC患者中央区淋巴结转移与多发癌灶位置没有明确相关性。桥本甲状腺炎是一种常见的甲状腺免疫性疾病，国内外学者在桥本甲状腺炎腺体组织中检测出半乳糖凝集素3、CK19等与甲状腺乳头状癌相关的肿瘤标志物，认为桥本甲状腺炎是甲状腺乳头状癌的癌前病变。郑荆洲等[10]研究表明，MPTC合并桥本甲状腺炎患者更容易发生中央区淋巴结转移，桥本甲状腺炎是MPTC复发转移的独立危险因素。然而本研究中MPTC合并桥本甲状腺炎的患者中央区淋巴结转移率与未合并桥本甲状腺炎患者相近，差别没有统计学意义，可能与本研究样本量较小，且为单中心的研究，病例资料选择有所偏差有关，期待更大样本、多中心前瞻性研究加以证实。

本研究发现，MPTC患者侵犯背膜者中央区淋巴结转移率高于未侵犯背膜者，差别具有统计学意义，表明侵犯背膜的MPTC局部浸润性更强，更容易发生中央区淋巴结转移[11]。甲状腺背膜外有丰富的淋巴管网，通过淋巴管引流至颈部不同区域的淋巴结，肿瘤细胞侵犯背膜后，很容易通过背膜外侧淋巴管网发生区域淋巴结转移，因而背膜侵犯是甲状腺乳头状癌转移的独立危险因素[12]。

本研究发现随着癌灶数目的增加，中央区淋巴结转移率明显上升，二者呈正相关。国内外学者于2013年提出了肿瘤总直径的概念，然而目前探讨肿瘤总直径与中央区淋巴结转移的相关性的研究较少。Tam等[13]研究559例PTC患者的临床病理资料发现，多灶并且肿瘤总直径>1 cm的PTC患者较单灶PTC患者发生中央区淋巴结转移风险明显提高。本研究发现，肿瘤总直径越大，中央区淋巴结转移率越高。肿瘤总直径>1.0 cm的多灶MPTC患者CLNM发生率大于肿瘤总直径≤1.0 cm的患者，差异具有统计学意义，因而该研究认为多灶的TTD更能准确代表肿瘤的大小，评价中央区淋巴结转移的风险，作为评估肿瘤侵袭性大小的重要指标。

本研究分析MPTC临床病理特点，对于性别、年龄、是否合并桥本氏甲状腺炎、癌灶部位、背膜侵犯、癌灶数目、TTD等常见危险因素进行单因素分析，发现癌灶数、肿瘤总直径>1.0 cm，背膜侵犯、性别、年龄<45岁是MPTC患者中央区淋巴结转移的危险因素。进一步采用Logistic多因素回归分析发现，患者性别、年龄、背膜侵犯、癌灶数及肿瘤最大径>1.0 cm是发生中央区淋巴结转移的独立影响因子。建议对于MPTC患者应采取全甲状腺切除术及患侧中央区淋巴结清扫[14]，特别对于存在癌灶数多、肿瘤总直径>1.0 cm、有背膜侵犯、年龄<45岁、男性等危险因素的患者。