《伤寒杂病论》中桂枝汤类或加桂枝方改善疼痛的作用机制

陈波洋，赵玲婕，管连城，于海洋，赵 洁，张旭飞，陈云志，李 文*

1.贵州中医药大学(贵州 贵阳 550025) 2.贵州中医药大学附属第二医院(贵州 贵阳 550001)

疼痛是临床中多种疾病发展过程中常见的伴随症状，如关节炎疾病、胃肠疾病、妇科疾病等。其发生往往与神经系统有关，又常累及免疫炎症反应。疼痛轻者影响机体日常活动，严重者甚至有生命危险。临床上常用吗啡、非甾体抗炎药等镇痛或去痛，药效虽能即刻生效，但对人体的组织或系统功能有较大损害。随着中医药研究兴起，《伤寒杂病论》中由桂枝汤化裁或加桂枝而成的经方在多种疼痛性疾病中应用广泛。其中对疼痛的描述有身痛不休、胸中痛、腰髋弛痛、身疼重、身体疼烦、腹中急痛、腹中痛、少腹里急、肢节疼痛、骨节疼烦等之别。桂枝具有发汗解肌、温经通脉、助阳化气和平冲降逆的作用，在众多桂枝类方中多为君药。《伤寒杂病论》中桂枝经方以其独特优势在缓解疼痛类疾病中疗效明显，且不良反应较小。因此，本文仅就《伤寒杂病论》中的桂枝汤类或加桂枝方，与疼痛的现代发生机制相结合进行探讨，一方面传播中医药文化，另一方面为临床用药及研究提供新思路。

1 疼痛的作用机制与桂枝止痛的药理研究

疼痛发生的机制主要与5-羟色胺(5-HT)、P物质(SP)、降钙素基因相关肽(CGRP)、β-内啡肽(β-EP)、前列腺素(PG)、炎症细胞因子及Toll样受体4(TLR4)相关信号通路等有关。5-HT是一种致痛物质，通过在外周神经系统刺激感觉神经末梢而产生疼痛[1]。SP是一类强致痛物质，可直接激活痛觉感受器C类纤维。此外，在产生炎症的同时CGRP还能协同SP增强炎症与痛感[2]。而β-EP能抑制SP的释放，影响中枢疼痛通路的信号传递而起到镇痛作用，其水平异常会导致痛觉传入调节紊乱[3]。组织损伤后释放PG并在受损处沉积，导致痛觉敏感和异常性疼痛[4]。在炎症发生时，血清中一氧化氮(NO)含量也会急剧升高，高浓度的NO与氧自由基结合会加剧细胞毒性活性，最终导致环氧化物酶2(COX-2)激活与PG产生[5]。肿瘤坏死因子(TNF-α)可直接作用于神经元而增加感觉神经元的敏感性和兴奋性[6]，诱导炎症并激活大量巨噬细胞产生，导致疼痛增加[7]。在炎症中，大量白介素1β(IL-1β)可增加相关痛觉受体，降低疼痛阈值[8-9]。IL-6参与炎症诱发、破骨细胞形成和骨侵蚀[8]。分离的背根神经节(DRG)神经元中，大多数IL-17亚型增加了河豚毒素(TTX)-抗性钠电流，表明IL-17在炎症诱发的神经敏感化中起作用[9]。Toll样受体(TLRs)不仅位于炎症细胞，还位于神经细胞，阻断TLR功能对慢性炎症和神经损伤模型中的疼痛症状都有明显的改善[10]。

桂枝为樟科植物肉桂的干燥嫩枝，是常用的解表中药之一，主产于广东、广西、云南等地[11]。药理学研究表明[12]桂枝可在大脑感觉中枢发挥作用，提高疼痛阈值而具备明显的镇痛解痉作用。桂枝挥发油对急、慢性及免疫损伤性炎症皆有显著的拮抗作用，其作用与抑制炎症介质生成等有关[13]。研究表明[14]桂枝挥发油可抑制脂多糖(LPS)诱导大鼠急性肺损伤时高度活化的NF-κB信号通路是桂枝挥发油起抗炎作用的主要分子机制之一。桂枝挥发油类中，有效成分桂皮醇可明显延长小鼠的痛阈值并减少小鼠扭体反应次数[15]；而另一有效成分桂皮醛有明显的镇静、镇痛作用[16]。

2 改善身痛的机制

《伤寒杂病论》中对身痛的描述较多，有桂枝汤“身痛不休”、桂枝加黄芪汤“胸中痛，腰髋弛痛，身疼重”、桂枝附子汤“身体疼烦”等。三方都能治疗身痛，但各有特色。桂枝汤之身痛乃表不和，故用桂枝为君、芍药为臣扶正祛邪；佐以生姜助君药散邪；佐使甘草调和诸药药性，助桂枝、生姜辛甘化阳以实卫，辅芍药、大枣酸甘化阴以益营。服药后，啜粥、温覆以助药力激发正气。使之得一身药汗而痛自解。桂枝加黄芪汤在桂枝汤调营卫和阴阳的基础上更加二两黄芪来固表。桂枝加黄芪汤证乃过汗而伤其卫外之阳，随之伤及胸中之阳也，故见胸中痛。而“腰髋弛痛”在《医门法律》中云：“……腰以上有汗，腰以下无汗，阳通而阴不通也，上下痞隔，更宜黄芪固阳，桂枝通阴矣”。全方以桂枝汤为主，并用甘温之黄芪防治“虚位受邪”而实在表之气。故《金匮要略方义》云：“……此正为寓补于散，扶正祛邪之妙用”。桂枝附子汤由桂枝汤加重桂枝剂量，加炮附子三枚、减甘草之量并去酸寒敛阴之芍药化裁而成。此方证乃风湿之邪留着肌肉间而阳气亏虚无以化之。故此方较上两方之疼痛严重，但因病在半表，仍用桂枝为君解表散寒、温通经脉；佐以附子温壮阳气以祛肌肉间风湿邪气。此二药相配可增强散风寒湿邪、止痹痛之效。上述三方皆以桂枝为君，并以扶正祛邪为主，但彼此之间侧重又不一样，用法精炼。

桂枝汤在临床中被广泛用于内、外、妇、儿等科的诸多疾病的治疗，其治疗范围涵盖循环、免疫、泌尿、生殖、内分泌、消化、神经等多个系统，皆取得了较为满意的疗效[17]。药理研究表明[18]桂枝汤具有明显的抗炎和镇痛等作用。桂枝汤可能通过降低机体内IL-1、IL-6等促炎因子水平与减少真皮-表皮交界处相关免疫反应物沉积来缓解纤维肌痛综合征带来的全身弥漫性疼痛，且能有效降低纤维肌痛综合征的复发率[19]。桂枝汤可通过抑制交感神经的胆碱能转分化及调节TGF-β1/Smads信号通路来减轻炎症反应，其调节自主神经平衡和炎性因子可以成为抗心力衰竭所致疼痛的方法之一[20]。由上述可知，桂枝汤多从调节神经系统与抑制炎症因子表达来发挥止痛的作用，故临床上治疗神经系统疾病的疼痛时可酌情辅桂枝汤治疗。

3 改善腹痛的机制

《伤寒杂病论》中包含桂枝并治疗腹痛的方剂有小建中汤与温经汤。小建中汤与温经汤中都有芍药、桂枝、生姜和甘草，但小建中汤是在桂枝汤的基础上倍加芍药，更加饴糖一升化裁而成。仲景重视脾胃，提出“四季脾旺不受邪”的观点[21]。脾胃乃气血生化之源，中焦虚寒则化源不足，气血亏虚。故见“腹中痛”或“腹中急痛”。建脾者，必以甘为主[22]；甘用于润土，土润则万物生也[23]。故以胶饴为君，甘草为臣。配以饴糖、桂枝辛甘化阳，温中焦而补脾虚；配以芍药、甘草酸甘化阴，缓肝急而止腹痛。卫为阳，不足者益之必以辛；荣为阴，不足者补之必以甘，辛甘相合，脾胃健而荣卫通，是以姜、枣为使。六药合用共奏温补中焦，柔肝缓急之功。温经汤中则加吴茱萸、当归、川芎、人参、阿胶、丹皮、半夏、麦门冬，为历代医家治疗妇科主证之常用方。方中吴茱萸意在开通冲脉，故用量独重为君药。丹皮、麦冬清上焦虚热；半夏、生姜调节中焦脾胃气机；吴茱萸、当归、川芎、桂枝、生姜温下焦虚寒。可见温经汤“上中下同治”。二方形虽同但证异也，小建中汤以中焦虚寒、气血亏虚兼有表证为主；温经汤以冲任虚寒、气机逆乱兼有瘀血为主。其中，桂枝在温经汤中以温通经脉散寒为主；在小建中汤里以调和营卫兼解表为要。

热敏通道瞬时受体电位香草酸亚型1(TRPV1)、瞬时受体电位销蛋白1(TRPA1)与急性胰腺炎密切相关[24]，二者在痛觉感觉神经通路中可相互影响而产生疼痛积分效应[25]。药理研究表明[26]小建中汤具有明显的镇痛作用。桂皮醛是TRPA1激动剂，生姜有效成分6-姜酚、姜脑等是TRPV1激动剂[27]。可抑制TRPV1通路激活引起的急性胰腺炎腹痛，并减少SP和降钙素基因相关肽(CGRP)释放来延缓小鼠疼痛发作时间[28]，说明小建中汤减轻急性胰腺炎腹痛可能是通过抑制TRPV1和TRPA1而产生的协同作用。研究发现[29]小建中汤通过调控IL-23/IL-17轴并抑制其趋化因子CC趋化因子配体20(CCL20)、趋化因子受体6(CCR6)表达，降低IL-6、TNF-α浓度而对脾胃虚寒型慢性胃炎腹痛有治疗作用。此外，小建中汤也用于痛经、产后病等妇科疾病[30]。现代药理研究表明[31]温经汤具有抗炎和止痛等作用，且临床上多用于月经病、子宫病等妇科疾病。研究发现[32]温经汤可通过降低HIF-1α表达，改善异位病灶缺氧而抑制IL-1β、TNF-α水平并诱导异位内膜线粒体损伤，可能是缓解子宫内膜异位症腹痛的机制之一。同时，温经汤治疗可有效降低寒凝血瘀型原发性痛经症状积分，上调β-EP浓度以缓解患者的疼痛症状[33]。陈修园[34]对温经汤更是称誉不已“无论阴阳、虚实、闭塞、崩漏、老少，善用之，无不应手取效。”小建中汤与温经汤既有交集又有差异，而其中的奥妙还有待后人去挖掘。

4 改善肢节疼痛的机制

用桂枝治疗肢节疼痛的经方尤以桂枝芍药知母汤、黄芪桂枝五物汤、甘草附子汤和白虎加桂枝汤突出，病机却各不一致。桂枝芍药知母汤之肢节疼痛乃肝肾精血亏虚、营卫气血不足，三焦无所御，汗出腠理空疏又感风寒湿邪气而得。故更加桂枝一两、炮附子二枚以温阳之性治疗肢节疼痛；麻黄、知母、白术三者发挥利水消肿之功以祛水湿；大剂生姜可助阳气宣散风寒水气、降逆止呕；防风祛风胜湿。方中用知母多认为是防阴气躁动耗伤正气，不使疾病向脏腑痹发展[35]。素体亏虚又感外邪，故仍以桂枝为君以解表，配芍药、甘草调和营卫，使正气复而邪气去。黄芪桂枝五物汤主治“血痹”。血痹者，阳气不足，营卫不和，外感风邪致营卫气血运行不畅而痹阻于经脉之中。此“痹”非痛乃麻也。故在桂枝汤基础上加黄芪，与桂枝为君温分肉充营卫，两药相合以助卫阳得气而行，重在引阳。芍药养血和营、行血宣痹；倍生姜既与大枣调和营卫又助桂枝温阳之性。去甘草之壅滞而使全方共奏益气温阳、调和营卫之功。即所谓“气行则血行，痹病自愈”。甘草附子汤之疼痛较上两方剧烈。故以附子为君以温壮阳气、除湿散寒祛风；重用桂枝辛温达表，温通阳气，祛风胜湿。附子、桂枝共开阳气郁滞。桂枝、甘草相须而入于肌肉筋骨之中以化阳气，阳气盛、津得行则风湿除、经络通，风寒湿痹痛自止。白术健脾除湿；甘草缓和药性，徐徐解救也。全方温通阳气，开表之阳气郁滞，并散风寒湿邪。人体阳气一通，通则不痛[36]。白虎加桂枝汤之骨节疼烦、关节肿痛乃是有伏寒在筋节，故加桂枝以逐之。《温病条辨》[37]有云：“治以白虎加桂枝汤者，以白虎保肺清金，峻泻阳明独胜之热，使不消铄肌肉；单以桂枝一味，领邪外出，作向导之官，得热因热用之妙”。

研究表明[38]桂枝芍药知母汤具有明显的抗炎和消肿止痛作用。桂枝芍药知母汤通过抑制TLR4/NF-κB信号通路来下调IL-1β、IL-6与TNF-α等炎性因子的表达，可能是缓解风湿性关节炎疼痛机制之一[39]。另有研究发现[40]桂枝芍药知母汤可降低胶原诱导性关节炎(CIA)大鼠的足趾肿胀程度和关节炎评分，减少大鼠血清中TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-17a等炎性因子水平。黄芪桂枝五物汤能明显改善RA患者关节疼痛次数，减少晨僵时间[41]，并抑制IL-1β、IL-6以及TNF-α等促炎因子的表达[42]。研究显示，黄芪桂枝五物汤可有效减轻CIA大鼠炎症反应并抑制炎性细胞因子IL-1β、TNF-α的生成，缓解症状[43]。甘草附子汤有明显的抗炎[44]和止痛[45]作用。研究发现[42-43]甘草附子汤可能通过调节TLR4/PI3K-Akt或HIF-1等CIA相关信号通路降低CIA大鼠血清和关节液中IL-1β和TNF-α等炎性因子含量而发挥抗炎功效，进而改善CIA大鼠的关节疼痛与关节肿胀。研究指出[46]白虎加桂枝汤合煎有利于促进桂枝有效成分的溶出，并加强白虎加桂枝汤的抗炎与镇痛作用。白虎加桂枝汤可明显改善急性痛风性关节炎大鼠关节肿胀，并抑制炎性因子IL-1β、TNF-α、COX-2、NO的表达，从而减轻炎症反应[47]。白虎加桂枝汤还可减轻痛风患者关节疼痛与肿胀，显著抑制血清促炎因子IL-6的水平[48]。研究发现[49]桂枝加黄芪汤可通过降低5-HT、PGE2、SP水平，提高β-EP含量来调节血清疼痛介质的释放，从而缓解肩关节疼痛。桂枝附子汤可通过下调IL-1、TNF-α等炎症因子缓解寒湿痹阻型骨性关节炎患者疼痛[50]。桂枝附子汤还可通过抑制MAPK信号通路活化并下调其磷酸化c-Jun氨基末端激酶(p-JNK)、磷酸化细胞外信号调节激酶(p-ERK)、磷酸化p38丝裂原活化蛋白激酶(p-p38)蛋白水平，明显减轻CIA导致的关节肿胀与炎症症状[51]。上述方多与TLR4信号通路相关，而TLR4通路又与多种疾病的发生发展紧密联系。因此，上述方可能在其他疾病中也发挥止痛效果。

5 总结

从《伤寒杂病论》来看，桂枝类或加桂枝的经方中涉及多种性质疼痛，选方有桂枝汤、桂枝加黄芪汤、桂枝附子汤、桂枝芍药知母汤、黄芪桂枝五物汤、甘草附子汤、白虎加桂枝汤、小建中汤、温经汤等之别。临床中不仅仅限于这些疾病的疼痛治疗，通过神经系统的调节、抑制TLR4信号通路激活、降低炎症因子表达等多种途径，有助于后人更进一步研究经方在多种疾病疼痛中的应用提供一个新思路。因桂枝单品与桂枝汤类方或加桂枝方其中的有效成分复杂且不稳定，桂枝与桂枝汤类方或加桂枝方是否发挥其他的止痛作用还有待进一步研究。中医初学者多数只能熟读经典，对其中条文的描述缺乏一定的理解或领悟能力。通过对现代中医药的药理研究与疾病发生机制相结合一方面有利于提高对中医药的认识，另一方面为中医药研究开发新方向。