肝硬化失代偿期患者并发社区获得性血流感染的临床特征分析*

游成东，李佩波，何 黎△

1.重庆市秀山县人民医院感染科，重庆 409900；2.重庆市公共卫生医疗救治中心结核病科，重庆 400036

肝硬化失代偿期患者肝细胞功能减退明显，肝脏合成、解毒、代谢功能低下，导致机体免疫功能受损，极易被各种病原菌侵袭，部分患者可发生血流感染[1]；且血流感染细菌多于社区获得，约占50%[2-3]。肝硬化患者感染会加重患者健康和经济负担，感染使其死亡风险增加3倍[3]。导致感染易感性的主要内部因素是与肝硬化相关的免疫功能障碍，胆汁流量减少，以及肠道微生物组成和功能的变化。与肝硬化相关的免疫功能障碍影响大多数先天免疫和适应性免疫谱系，并伴有肠道免疫和屏障功能损伤，因而使患者易发生肠道来源甚至其他来源(如皮肤、尿液和呼吸道)的感染[4]。免疫反应低下导致临床表现往往不典型，且仅有近60%的血培养结果呈阳性，故临床中一旦发生血流感染，病情可迅速进展，极易诱发肝性脑病、消化道出血、多器官功能障碍等严重并发症[5-6]。故早期及时发现并予以治疗，可改善患者预后。在基层医院对肝硬化合并感染的诊治缺乏足够的认识，加之耐药细菌的感染率不断攀升，如不能及早识别和诊断，合理选用抗菌药物，极易导致患者疗效欠佳甚至危及生命。本研究通过对肝硬化失代偿期并发社区获得性血流感染(CABSI)患者的临床表现、病原学特点、耐药情况、治疗情况进行分析，为后续基层医院对肝硬化并发感染的临床治疗提供一定参考。

1 资料与方法

1.1一般资料 回顾性分析2017年1月至2021年12月重庆市秀山县人民医院收治的肝硬化失代偿期患者618例，其中CABSI患者41例，收集该类患者临床资料、病原菌培养结果及治疗情况。

1.2方法

1.2.1诊断标准 肝硬化诊断标准参照2019年中华医学会肝病学分会制订的《肝硬化诊治指南》[7]。血流感染诊断标准：(1)畏寒、发热；(2)不明原因急性发热或局部病灶经抗菌药物治疗无效；(3)中毒性休克；(4)外周血白细胞及中性粒细胞升高或明显减少；(5)血或骨髓培养细菌阳性。具备前4项中的1项加上第5项即可确诊[8]。

1.2.2纳入与排除标准 纳入标准：(1)符合肝硬化诊断标准；(2)符合血流感染诊断标准；(3)社区感染所致。排除标准：(1)医院内感染导致的血流感染；(2)合并原发性肝癌、心脏病、肾功能衰竭等疾病。

1.2.3标本采集 在使用抗菌药物之前，床旁采集患者双份血液标本，并立即送检。

1.2.4细菌培养及药敏试验鉴定 采用VITEK2全自动血培养仪进行，培养5 d，无细菌滋生为阴性。药敏试验采用琼脂纸片扩散法。质控菌株：金黄色葡萄球菌ATCC25923、铜绿假单胞菌ATCC27853、肺炎克雷伯菌ATCC700603、大肠埃希菌ATCC25922。

1.3统计学处理 采用描述性统计方法计算相应的频数、构成比或发生率。

2 结 果

2.1基本资料 618例肝硬化失代偿期患者中，抽取血培养者490例，其中血培养阳性患者41例(8.37%)，其中1例患者同时培养出肺炎克雷伯菌和肠球菌，1例因病情危重放弃治疗，故未行药敏试验。其中乙型肝炎后肝硬化23例，酒精性肝硬化10例，自身免疫性肝硬化1例，未明确病因者7例；伴有发热患者28例；降钙素原>0.5 ng/mL者37例，>2.0 ng/mL者25例；并发肝性脑病者4例，并发肝功能衰竭者6例，消化道出血者3例。见表1。

表1 41例肝硬化失代偿期并发CABSI患者基本情况

2.2细菌分布 在41例肝硬化失代偿期并发CABSI患者中共分离出42株病原菌，革兰阴性菌34株(80.95%)，革兰阳性菌8株(19.05%)，无真菌分离。革兰阴性菌中以大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌为主；其中产超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的大肠埃希菌10株，产ESBL的肺炎克雷伯菌2株，产ESBL的铜绿假单胞菌1株。革兰阳性菌中主要为链球菌属(包括肺炎链球菌、嵴链球菌、非解乳链球菌、产吲哚消化链球菌)、金黄色葡萄球菌、肠球菌。见表2。

表2 肝硬化失代偿期并发CABSI患者分离细菌情况

2.3抗菌药物使用情况 19例患者使用酶抑制剂，12例使用碳青霉烯类抗菌药物(包括治疗过程中升级使用2例)，其他抗菌药物包括万古霉素，二、三、四代头孢菌素，含酶抑制剂的β内酰胺类抗菌药物，左氧氟沙星，阿米卡星等。常见细菌对抗菌药物耐药情况见表3、4。

表3 常见革兰阴性菌对抗菌药物的耐药率

表4 常见革兰阳性菌对抗菌药物的耐药率

2.4治疗结局 41例患者中，病情好转出院33例(80.49%)，死亡5例(12.20%)，自动出院2例，转上级医院1例。死亡病例中主要合并肝性脑病、肝功能衰竭、消化道出血等严重并发症。

3 讨 论

肝硬化失代偿期以肝功能减退和门静脉高压为临床主征，多数患者合并有低蛋白血症、腹水、免疫功能低下。肝硬化失代偿期患者出现免疫功能低下可导致T淋巴细胞数量和功能下降，致使肠道损伤及肝脏对内毒素清除能力下降，细菌更加容易移位，出现内毒素血症或者全身炎症反应综合征并发严重感染。而细菌感染亦可加重门静脉高压，继而增加消化道出血的风险，病死率随之增加[9]。与稳定期肝病患者相比，肝硬化失代偿期患者具有更高的感染风险[10]，自发性腹膜炎、肺炎、泌尿道感染发生率等均高于稳定期肝病患者，造成患者反复住院、生活质量下降、医疗费用增加等一系列不利影响[11]。

CABSI作为重症感染的常见类型，极易进展为感染性休克、多器官功能衰竭甚至危及患者生命。而血培养是明确病原菌诊断的首要方式，可明确病原菌种类和构成情况，为临床精准选择抗菌药物提供重要理论支撑[12]。而感染作为肝硬化失代偿期的常见并发症，可导致肝功能进一步恶化，并发肝性脑病、消化道出血、肝肾综合征等严重疾病。故早期诊断、及时运用恰当有效的抗菌药物是治疗的关键。本研究中，最终因病情危重死亡及自动出院7例，均合并有肝性脑病、肝功能衰竭、消化道出血等严重疾病。对于感染症状不突出患者，需对患者进行综合评估，早期识别并采取有效治疗措施，可改善患者预后。

针对CABSI，常用感染性指标有C-反应蛋白、降钙素原、白细胞计数、中性粒细胞比率、白细胞介素等。相关研究表明，降钙素原>0.5 ng/mL有助于脓毒症的诊断[12-13]；肝硬化患者多合并不同程度脾功能亢进，故白细胞水平升高并不明显。本研究中白细胞计数≥10×109/L患者仅占31.71%，而中性粒细胞比率≥75%、降钙素原>0.5 ng/mL患者分别82.93%和90.24%，对于血流感染的预测性较为敏感，这与相关研究结果类似[14-16]。故对感染中毒症状不显著的患者，建议完善外周血常规、降钙素原等炎症指标检测，对中性粒细胞、降钙素原水平升高的患者应及时进行血培养，有助于明确病原菌。

本研究共培养出42株病原菌，其中革兰阴性菌占80.95%，这与肝硬化失代偿期多合并腹水及肠道菌群失调、移位，而肠道菌群中以革兰阴性菌为主，加之免疫力低下，细菌极易入血导致CABSI有关[17-18]。在细菌耐药方面，随着抗菌药物的广泛使用，大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌耐药率维持在较高水平[19-20]。本研究中所有血培养阳性患者均为CABSI，但却发现产ESBL的大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌分别有10株、2株、1株，大肠埃希菌产ESBL菌株占所有大肠埃希菌的41.67%，这可能与肝硬化患者长期反复住院使用抗菌药物有一定关系。而从本研究药敏结果来看，革兰阴性菌和革兰阳性菌均有一定程度耐药。其中革兰阴性菌对左氧氟沙星、环丙沙星、头孢曲松耐药率较高，对哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头孢吡肟耐药率较低，而对碳青酶烯类抗菌药物及阿米卡星尚不存在耐药，因而对于合并重症感染患者可优先选用四代头孢、含酶抑制剂β内酰胺类或者碳青霉烯类抗菌药物，待病情控制后可根据药敏结果进行降阶梯治疗。革兰阳性菌中未发现对万古霉素耐药菌株，针对这类患者在选用抗菌药物时需谨慎选择万古霉素。但本研究革兰阳性菌检出率较低，故需更大样本研究予以论证。

革兰阴性菌是肝硬化失代偿期并发CABSI的主要病原菌，CABSI患者病情较重，病死率高，极易并发肝性脑病、肝功能衰竭等致死性疾病。针对疑似并发CABSI的肝硬化失代偿期患者，建议早期根据当地细菌耐药情况、基础疾病及抗菌药物暴露情况综合评估后进行经验性选择有效抗菌药物。而该类患者中性粒细胞比率、降钙素原敏感性较高，故建议对怀疑并发感染的患者均可采集血标本，检测血常规相关指标，及时发现感染所在，并及早进行干预，待病原菌明确后可进行精准抗菌治疗，合理选择抗菌药物，救治成功率会更高。当然本研究样本量相对较少，需进一步扩大样本研究。