超声心动图诊断心肌淀粉样变及评估预后研究进展

黄佩娜，邓又斌

(华中科技大学同济医学院附属同济医院超声影像科，湖北 武汉 430030)

淀粉样变是由异常折叠的不可溶性淀粉样纤维蛋白沉积于组织和器官细胞外间隙所致浸润性疾病，可破坏多个器官及系统的正常结构及功能，累及心脏时称为心肌淀粉样变(cardiac amyloidosis， CA)。活检是诊断淀粉样变的金标准，但风险较高，尤其心内膜活检采样范围有限，损伤较大，易发生并发症且检出率不高，临床应用极为受限。影像学技术的发展使无创诊断CA成为可能[1-2]。作为临床首选心脏影像学检查方法，超声心动图对筛查CA至关重要。本文对超声心动图诊断CA并评估预后进展进行综述。

1 概述

CA的最常见类型为轻链型淀粉样变(light-chain amyloidosis， AL)和甲状腺素蛋白转运蛋白相关型淀粉样变(transthyretin-related amyloidosis， ATTR)，后者包括野生型和变异型。AL-CA属血液系统恶性疾病，患者相对年轻，除淀粉样蛋白沉积外，还存在轻链毒性，病情进展较快，预后较差。变异型ATTR虽为常染色体显性遗传疾病，但发病较晚，多至中年出现。野生型ATTR又称为老年型，与未发生突变的甲状腺素转运蛋白(transthyretin， TTR)基因所致TTR沉积有关，但具体机制尚不清楚。另一方面，在针对死亡年龄在85岁以上死者的尸检中，野生型ATTR-CA的检出率达25%[3]。最新欧洲心脏病协会[4]建议，通过无创性检查可确诊ATTR-CA；而对于AL-CA，心内膜活检不再属于必须，在其他部位活检证实存在淀粉样变的前提下，结合临床表现、心电图及影像学表现即可诊断；但仍需通过质谱分析、免疫组织化学或免疫电子显微镜技术明确淀粉样蛋白的类型，并以TTR基因检测区分野生型和变异型ATTR。

2 超声心动图筛查CA

2.1 常规超声心动图 早期CA可无明显特异性表现，超声心动图易漏、误诊。淀粉样蛋白沉积于手部屈肌腱膜及腕横韧带可致腕管综合征，既往患腕管综合征的CA患者可于早期出现室壁增厚、左心室质量增加及左心室舒张功能障碍[5]。晚期CA常有典型超声心动图表现，包括“闪烁”样心肌回声、广泛心脏结构增厚(室壁、瓣膜及房间隔等)、左心室容量减小、双心房扩大及心包积液等。淀粉样蛋白沉积可使不同亚型CA心肌回声均可呈“闪烁”样，但仅见于25% CA患者[6]。此外，左心室限制性充盈模式、二尖瓣环组织多普勒平均速度<6 cm/s等也对CA具有较高提示意义。值得注意的是，CA患者的心脏可呈对称性或非对称性肥厚，且ATTR-CA患者室壁增厚更为明显，可能与病程较长有关；因此，单纯依靠室壁厚度及偏心指数(室间隔厚度/后壁厚度)无法区分CA与其他病因所致心肌肥厚，仍需要依靠功能性参数进行诊断。

2.2 斑点追踪技术 与其他原因所致的左心室肥厚相比，CA患者左心室整体纵向、圆周及径向应变均明显减低，根据其基底段和中间段纵向应变减低而心尖段纵向应变减低不明显的特殊应变模式诊断CA具有较高的敏感度(93%)及特异度(82%)[7]，且与CA类型或室壁增厚程度无关。这种心尖应变保留的特殊应变模式也经心脏MR组织追踪技术证实[8]，其形成机制可能与淀粉样蛋白在基底段和中间段沉积更多、而心尖段相对较少有关[9]；心尖段形变阻力较小，可出现代偿性收缩增强，且心尖段心肌及细胞外基质方向相比基底段更为多样，可能对心尖纵向应变保留有重要意义，还可能与左心室流出道湍流和侧壁应力较高有关；而基底段凋亡和重构倾向更明显[10]。PAGOURELIAS等[11]引入左心室射血分数/左心室整体纵向应变比值(>4.1)在心肌肥厚患者中筛查CA，其受试者工作特征曲线下面积(area under the curve， AUC)达0.95，优于整体应变参数，用于评价轻度心室肥厚(最大室壁厚度≤16 mm)和射血分数正常(>55%)亚组的AUC分别为0.96和0.94。另外，RAUSCH等[12]提出左心房应变可区分CA与高血压性心肌肥厚，但无法区分不同亚型CA。

CA也可累及右心系统。UZAN等[13]发现AL-CA患者右心室整体纵向应变及右心室游离壁纵向应变显著减低，且根据右心室游离壁纵向应变绝对值<21.2%区分AL-CA与其他病因所致室壁肥厚的AUC为0.74，敏感度为71%，特异度为68%。有学者[14]提出AL-CA患者右心室也存在心尖应变保留的特殊模式，且其左心室和右心室心尖部占比高于野生型和变异型ATTR-CA，即根据右心室心尖部占比可能区分CA亚型。

2.3 多参数评价 随着超声心动图技术的发展，多参数综合评估使CA检出率逐渐提升。最近一项多中心研究[15]纳入108例系统性AL患者及978例伴左心室壁厚度增加而疑为淀粉样变患者，建立AL及室壁肥厚评分系统；AL评分中，以相对室壁厚度>0.52、舒张早期二尖瓣峰值流速/二尖瓣瓣环运动速度(E/e')>10均为2分，三尖瓣环收缩期位移≤19 mm、纵向应变≥-14%均为1分，共6分；室壁肥厚评分中，以相对室壁厚度>0.6、室间隔心尖段与基底段纵向应变比值>2.9均为3分，三尖瓣环收缩期位移≤19 mm为2分，E/e'>11、纵向应变≥-13%均为1分，共10分；结果显示，AL评分诊断系统性AL中CA的AUC达0.90，评分<1分可排除CA，≥5分可诊断CA；室壁肥厚评分诊断心肌肥厚患者中CA的AUC达0.87，评分<2分可排除CA，≥8分可诊断CA；最终2个评分系统均可针对50%的系统性AL或室壁肥厚患者做出诊断或排除诊断，且评分越高，心肌间质淀粉样蛋白含量越高。

3 CA与其他疾病

3.1 CA与主动脉瓣狭窄 AL-CA及ATTR-CA患者主动脉瓣狭窄发生率分别为9%及16%[16-17]；主动脉瓣狭窄患者ATTR-CA发生率为6%～16%[18-19]，且合并CA患者预后明显更差。淀粉样物质沉积会加重CA患者主动脉瓣狭窄，而主动脉瓣狭窄导致的后负荷增加进一步引起左心室向心性肥厚、左心室舒张和收缩功能障碍，最终导致心力衰竭。主动脉瓣狭窄和ATTR-CA部分症状及超声心动图表现有所重叠，且均与年龄密切相关，导致诊断难度增加。如65岁以上男性存在腕管综合征或腰椎椎管狭窄，出现与主动脉瓣狭窄程度不相匹配的心力衰竭症状或明显右心衰竭症状，心电图显示传导异常、低电压，或见假性梗死Q波，N末端B型脑利钠肽前体异常升高，无冠状动脉粥样硬化性心脏病史但肌钙蛋白升高，且超声心动图可见与主动脉瓣狭窄程度不匹配的心肌肥厚、房间隔增厚、心包积液、双房扩大、心尖段纵向应变/中段和基底段纵向应变平均值>1、矛盾性低流速低压力差主动脉瓣狭窄或主动脉瓣狭窄进展速度快等情况时，应警惕主动脉瓣狭窄合并CA。

此外，临床应及时评估CA合并主动脉瓣狭窄患者瓣膜狭窄程度，因其左心室射血分数多正常，出现矛盾性主动脉瓣口低流速和低压力差，即：峰值速度≤4 m/s、每搏输出量指数<35 ml/m2、平均压力阶差<40 mmHg时，多巴酚丁胺无法明显增加瓣口血流量，使传统多巴酚丁胺负荷试验鉴别真性或假性狭窄程度的能力有限，应根据CT所见主动脉瓣钙化程度间接判断其狭窄程度，钙化积分≥1 200 AU(女性)/≥2 000 AU(男性)提示严重狭窄[20]。

3.2 CA与射血分数保留的心力衰竭 CA患者左心室功能虽明显受损，但射血分数大多正常或仅轻度减低。MOHAMMED等[21]对109例生前未疑诊CA的射血分数保留的因心力衰竭而死亡者进行尸检，发现其中19%存在左心室淀粉样蛋白沉积，而生前无心力衰竭且死于非心血管疾病患者中，仅5%存在左心室淀粉样蛋白沉积。HAHN等[22]对射血分数保留的心力衰竭患者进行心内膜活检，发现其CA发生率达14%。超声医生应警惕射血分数保留的心力衰竭患者合并CA，但目前尚不清楚二者是否存在因果关系。

4 评估预后

既往研究[23]表明，左心室整体纵向应变是预测CA患者生存情况的重要因子；心尖纵向应变是发生心脏不良事件的独立预测因子。LIU等[24]发现，中间段纵向应变是预测患者生存的独立因子，且中间段纵向应变<11%者的死亡风险为中间段纵向应变≥11%者的4.8倍。随访过程中侧壁心尖段纵向应变降低是预测死亡风险的最佳参数[25]。有学者[26]提出心尖段纵向应变之和/(中段纵向应变之和+基底纵向应变之和)这一参数，并发现其预测CA患者死亡或心脏移植结局的价值较高，风险比为2.45[95%CI(1.36，4.40)]，该值越高，患者预后越差，其中合并低射血分数者预后更差。此外，HUNTJENS等[27]指出，左心房峰值纵向应变与CA患者预后独立相关，以左心房应变联合整体纵向应变和右心室游离壁应变判断预后的价值最高。

5 小结

早期检出CA对改善预后极为重要。目前超声心动图诊断CA的敏感度和特异度尚不及心脏MRI和放射性核素显像，但作为临床最常用的影像学检查方法之一，可与临床病史及其他检查结果相结合初步筛查CA，并对疑似CA者行进一步影像学检查及活检，有助于提高CA检出率。