肩袖撕裂肌肉脂肪浸润的临床与基础研究进展

陈佳妮 杨以萌 尚西亮

复旦大学附属华山医院运动医学科（上海 200040）

肩袖撕裂是引起肩关节疼痛、乏力和功能障碍的常见原因之一。文献报道50～59 岁人群肩袖撕裂发病率为13%，60～80岁人群发病率为20%～30%，而80岁以上人群则高达50%以上[1]。肩袖撕裂早期可先行保守治疗，对于保守治疗3～6 个月以上无效的患者，目前多主张尽早行关节镜下肩袖修补术。中小程度肩袖撕裂关节镜下修补术后已取得了令人满意的疗效；然而大和巨大肩袖撕裂修补术后疗效仍不甚满意。其中，术后较高的再撕裂率（最高可达90%）一直是困扰运动医学医生的科学难题[1]。影响关节镜下肩袖修补术后再撕裂涉及多种因素，包括患者年龄、肩袖撕裂大小、肌肉萎缩与脂肪浸润程度、腱和骨的质量、外伤及手术技术等[2]，其中撕裂肩袖肌肉萎缩与脂肪浸润被认为是影响肩袖修补术后功能和再撕裂的独立危险因素之一[3，4]。

大和巨大肩袖撕裂常伴有不同程度的肌肉萎缩和脂肪浸润。然而，目前尚未发现有效的治疗措施，保守治疗可能会使肌肉萎缩和脂肪浸润程度加重，肩袖修补手术对阻断或延缓撕裂肩袖肌肉退变进展的作用尚不明确，原因在于肩袖撕裂后肌肉萎缩和脂肪浸润的发病机制尚不清楚。本研究以rotator cuff tear、rotator cuff injury、fatty infiltration、muscle atrophy 等关键词在PubMed、Web of Science 数据库进行文献检索及引用文献的追踪检索；以肩袖撕裂、肩袖损伤、脂肪浸润、肌肉萎缩等关键词在知网、万方数据资源系统检索，最后一次检索时间为2022 年3 月27 日。目前有关肩袖撕裂肌肉脂肪浸润的临床和基础研究较多，本文对其相关研究进展进行综述，以期为肩袖撕裂治疗提供参考，并为基础研究探讨脂肪浸润病理机制提供思路。

1 肩袖脂肪浸润对临床预后的影响

肩袖撕裂后常合并肩袖肌肉脂肪浸润、肌肉萎缩等病理变化，其严重程度与肩袖修补术后的再撕裂等临床预后密切相关，但肩袖修补术对于阻断或延缓脂肪浸润进展的作用尚不明确。

1.1 肩袖撕裂触发肌肉脂肪浸润

肩袖撕裂可以导致肌肉萎缩和脂肪浸润等病理改变，其严重程度随肩袖撕裂范围的增大及时间的延长而增加。Jonah 等[5]回顾性分析了156 例肩袖撕裂患者的肌肉病理变化，发现冈上肌撕裂后平均1 年内出现脂肪浸润，冈下肌撕裂后平均1.1 年出现脂肪浸润。Davis 等[6]对52 例肩袖全层撕裂患者进行磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）评估，发现肩袖撕裂的大小与Goutallier分级有很强的相关性（冈上肌rs=0.796，冈下肌rs=0.793）。这些结果在动物实验中也得到了证实，如Valencia等[3]对18只兔行单侧肩袖冈上肌和冈下肌腱切断术，术后6 周与12 周行MRI 发现撕裂肩袖肌肉出现明显脂肪浸润。本课题组前期[7]对108只SD大鼠行左侧冈上肌和冈下肌肌腱切断术，在术后第12、16、20周行MRI 定量评估，发现撕裂肩袖出现明显的脂肪浸润改变，且病变程度随时间的延长而加重。

1.2 脂肪浸润影响肩袖修补预后

肩袖修补可以显著改善肩袖撕裂患者的疼痛等症状，一定程度恢复患者功能。然而，当撕裂肩袖肌肉存在明显肌肉萎缩和脂肪浸润时，肩袖修补预后较差。据报道，肌肉萎缩及脂肪浸润与术后肌力下降、肩关节活动受限、再撕裂等密切相关[8]，Chung等[9]在术前、术后至少1年对108例关节镜下肩袖修补患者行CT关节造影或超声随访，发现39.8%的患者术后出现再撕裂；进一步通过单变量和多变量分析发现，冈下肌脂肪浸润是影响肩袖愈合的重要危险因素之一。Kim 等[10]在术前和术后6个月对肩袖修复后的愈合组（n=37）和再撕裂组（n=20）行磁共振血管造影（magnetic resonance angiography，MRA）/CT 血 管 造 影（CT angiography，CTA），发现再撕裂组的术前脂肪浸润更明显。Collin等[11]在术前和术后20年对137例单纯性冈上肌撕裂患者进行随访评估，通过分析影响术后功能的危险因素，发现冈下肌脂肪浸润是长期临床疗效不佳的最重要因素。据报道，Ⅱ级及以上的冈下肌脂肪浸润是影响肩袖修补术后结构完整性的关键临界点，当冈下肌脂肪浸润等于或超过Ⅱ级时，肩袖修补术后的再撕裂率明显升高。Ohzono 等[12]研究发现，对于大或巨大肩袖撕裂肌肉脂肪变性Goutallier Ⅱ级以上患者，即使肩袖修补术后结构完整，预后仍较差。

1.3 脂肪浸润的转归

阻止或逆转肩袖肌肉萎缩及脂肪浸润有助于改善肩袖修复预后[13]。然而，目前尚无有效措施预防肩袖脂肪浸润发生，且如果没有及时处理可能会造成脂肪浸润进一步加重，关节镜下肩袖修补手术虽可一定程度阻断脂肪浸润，但是否能逆转仍存在争议。

有研究认为脂肪浸润及肌肉萎缩在肩袖修复成功后不可逆转，甚至继续进展。Fabbri等[14]研究发现保守治疗可加重肩袖撕裂肌肉萎缩和脂肪浸润程度，肩袖修补术虽可有效阻断受损肌肉的退变进程，但仍不能逆转这种情况。Park等[13]在术后6个月和末次随访（平均42 个月）对47 例（平均年龄61 岁）肩袖撕裂患者进行MRI评估，发现所有患者术后肩袖连续性良好，无再撕裂发生；术后6月的肌肉萎缩较术前无变化，末次随访冈上肌肌肉体积较术前轻度增加（11.3%～13.9%）；而术前、术后6月、末次随访肌肉脂肪浸润均无明显改善。Deniz 等[15]随访了87 例全厚肩袖撕裂行单排修补患者，平均随访30.1 个月，结果发现61 例完全愈合的肩袖肌肉萎缩和脂肪浸润仍然没有改善，26 例再撕裂患者肩袖脂肪浸润则进一步加重，Constant 评分也更低。Ramasamy等[16]在术后16个月对100例肩袖撕裂患者（平均年龄56岁）进行MRI评估，发现肩袖再撕裂率为7%，术前、术后肌肉占比率为0.57、0.51，术前Ⅲ、Ⅳ级脂肪浸润患者有17例与0例，术后Ⅲ、Ⅳ级脂肪浸润患者增至24 例与5 例，说明肩袖肌肉脂肪浸润和肌肉萎缩不可逆转，即使修复成功后仍会继续进展。

然而，也有学者认为脂肪浸润及肌肉萎缩在肩袖修复成功后是可以逆转的。Hamano等[17]在术后2周、1年、2年对94例肩袖撕裂患者进行MRI评估，发现术后2 年的肌肉萎缩和脂肪浸润较术后2 周相比有显著减轻。Yamaguchi 等[18]在术前和术后随访（平均38.9 月）对24 例肩袖大面积撕裂患者（平均年龄63 岁）进行MRI 评估，发现肩袖修复良好时，50%与25%患者的肌肉萎缩与脂肪浸润得到改善。Chung等[19]在术前、术后至少1 年对191 例关节镜下肩袖修补患者（平均年龄59.7 岁）进行MRI 评估，发现81 例（42.4%）患者的肌肉萎缩情况有所改善（占比增加10%以上），萎缩改善组的再撕裂率为22.2%。

综上所述，肩袖撕裂修复后脂肪浸润及肌肉萎缩是否存在逆转尚未得出明确结论，笔者分析可能存在以下因素：（1）肩袖修复术前的症状持续时间，即立即修复与延迟修复；延迟修复时间点位于“不归点”之后，不利于脂肪浸润和肌肉萎缩的逆转。（2）由于对脂肪浸润及肌肉萎缩进展（或逆转）的生理进程尚未完全了解，随访时间较短可能不足以观察到远期疗效。（3）术前术后MRI 测量肌肉体积时，由于修复可使原本回缩的肌肉恢复张力与形态，导致测得的肩胛窝肌肉体积立即增加，因此需要比较术后即刻或术后2 周内与末次随访的肌肉体积来评估肌肉萎缩与脂肪浸润变化情况[20]。（4）肩袖撕裂脂肪浸润源于脂肪细胞数量的增加，新的脂肪细胞不断生成，而脂肪细胞一旦生成，就很难消失，研究观察到的脂肪浸润改善可能是脂肪体积的减少而非脂肪细胞总量的减少[21]。（5）肩袖撕裂时，一方面，肌纤维蛋白降解能力增强与肌膜发生机械性损伤，导致肌纤维的体积和数量减小；另一方面，损伤刺激肌源性干细胞/卫星细胞增殖分化为肌细胞，使肌纤维数量增多。肩袖撕裂如何影响干细胞的分化能力存在争议，可能与撕裂大小、患者年龄有关[22]。（6）肩袖修复术的类型，与关节镜下修复术相比，开放性手术的术后并发症发生率相对较高，可能影响患者的早期康复，造成脂肪浸润的进展[23]。（7）肩袖修复术后是否发生再撕裂也会影响脂肪浸润进展。由于研究之间的不均质性，以及影响肩袖肌肉脂肪浸润的因素众多，难以明确肩袖修复对肌肉脂肪浸润进程的影响，未来仍需要高质量、大样本、长期临床研究观察。

2 肩袖撕裂后脂肪浸润发生发展的可能机制

2.1 纤维脂肪祖细胞与脂肪细胞

目前关于肩袖撕裂后脂肪浸润的细胞来源尚不清楚，如脂肪细胞的增殖、肌肉周围脂肪细胞的浸润/侵袭、卫星细胞或血小板来源的生长因子受体阳性（Platelet-derived growth factor receptor-positive，PDG⁃FRα+）的纤维脂肪祖细胞（fibroadipose progenitor cells，FAPs）等多能干细胞的成脂分化等[24]。其中，PDGFRα+FAPs 在肩袖肌肉脂肪浸润中的作用备受关注[25]。

在骨骼肌中，存在两种类型的具有成脂分化潜能的干细胞：卫星细胞与FAPs（表1）[26]。FAPs 可通过调节卫星细胞在肌肉再生中发挥重要作用；相反，肌细胞可以调节FAPs的行为。因此，这些细胞相互调节形成的平衡是肌肉完整性的关键决定因素[27]。

表1 卫星细胞与FAPs比较

FAPs是骨骼肌脂肪细胞的可能来源[25，26]。有趣的是，FAPs 也是骨骼肌高效再生的必要条件，是骨骼肌稳态维持和生长所必需的[28]。肩袖撕裂后，PDGFRα转录水平增加，FAPs 细胞增殖，随后脂肪细胞标志物转录增加，脂肪浸润发生。抑制PDGFRα信号通路可以抑制FAPs 的增殖和随之而来的脂肪浸润[29]。这提示，FAPs 可能是防治肩袖脂肪浸润的重要靶点。FAPs 在体内体外可分化为成熟的白色脂肪细胞，而肩袖撕裂后的FAPs 可分化为米色脂肪细胞，即褐色样脂肪细胞。FAPs 是白色脂肪组织（white adipose tissue，WAT）和褐色脂肪组织（brown adipose tissue，BAT）之间的一种可互换状态，具有诱导解偶联蛋白1（uncou⁃pling protein 1，UCP-1）基因表达的能力[30]。FAPs分化形成的米色脂肪细胞，可释放因子促进肌肉生长，减轻肩袖撕裂后的肌肉萎缩和脂肪浸润，并改善肩关节功能[31，32]。诱导米色脂肪活性，也被称为“白色脂肪褐变”[33，34]。用“白色脂肪褐变”试剂，如过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferators-activated re⁃ceptors，PPARγ）激动剂和β3 受体激动剂，可以诱导白色脂肪恢复为褐色脂肪表型，激活褐色脂肪的活性，通过UCP-1 通路的介导，改善肩袖撕裂的脂肪浸润和肌肉萎缩[35，36]。相反，褐色脂肪活性降低可导致肩袖肌肉萎缩和脂肪浸润加重[35]。

2.2 脂肪分化调控

脂肪形成是一个被严格控制的过程，包括两个关键阶段。第一阶段是间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）分化为前脂肪细胞，该细胞在形态上无法与其前体细胞区分，但已经失去了分化为其他细胞类型的潜能。其中，骨形成蛋白（bone morphogenet⁃ic protein，BMP）和Wnt信号分子是这一阶段的关键介质。第二阶段是终末分化阶段，分化诱导因子[胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factors 1，IGF1）、糖皮质激素和环磷酸腺苷（cyclic adenosine monophos⁃phate，cAMP）]刺激前脂肪细胞向成熟脂肪细胞分化。这一阶段涉及CCAAT-增强子结合蛋白（CCAAT/en⁃hancer binding protein，C/EBP）、PPARγ、胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）、张力诱导/抑制蛋白-1（tension-induced/inhibited protein-1，TIP-3）和Ras 同源基因家族成员A（ras homolog family member A transforming protein，RhoA）等不同途径[37-39]。

脂肪分化过程受到各种因子的调控。各种前成脂刺激（如胰岛素、糖皮质激素和血清有丝分裂原）通过激活胆固醇调节元件结合蛋白1c（sterol-regulatory ele⁃ment binding proteins 1c，SREBP1c）、C/EBPδ 和C/EBPβ等转录因子，触发前脂肪细胞的分化，并最终诱导核受体PPARγ的表达，而PPARγ又诱导转录因子C/EBPα的表达，同时协同激活表达产生脂肪表型的基因。因此，PPARγ和C/EBPα是脂肪分化转录网络的中心，并调控脂肪细胞的最终分化过程[39]。

2.3 肩袖脂肪浸润的可能分子机制

肩袖撕裂后脂肪浸润的可能机制：肩袖撕裂后蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白（protein kinase/mammalian target of rapamycin，Akt/mTOR）信号通路显著激活，导致SREBP-1和PPARγ两个转录因子的表达上调，成脂标志物C/EBP-a 和脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，FASN）表达增加，从而导致脂肪细胞异常分化，脂肪浸润形成[40]。研究发现，肩袖撕裂后的成脂基因（PPARγ、C/EBP）、成纤维基因[α-平滑肌肌动蛋白（（α-smooth muscle actin，α-SMA）]、炎症相关基因[白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、肿瘤坏死因子（tu⁃mour necrosis factor，TNF）]、肌肉萎缩相关基因（atrog⁃in1、myostatin）表达显著增高。其中PPARγ、C/EBP 与脂肪浸润有关，纤维化与肌肉的退行性变有关，而炎症过程的发生可以推测为炎症细胞因子（IL-1β和TNFa）介导的病理炎症过程导致后来的脂肪浸润或肌肉变性，这可能是通过上调成脂基因、成纤维基因及与萎缩相关基因实现的[41]。

影响肩袖撕裂后脂肪浸润的关键分子如下：

PPARγ是配体依赖性转录因子核受体超家族的成员，是脂肪生成的“主调节器”，是脂肪细胞分化、胰岛素敏感性调节、脂肪生成以及脂肪细胞存活和发挥功能所必需的[42]。

C/EBP 家 族 包 括C/EBPα、C/EBPβ、C/EBPγ、C/EBPδ和C/EBP 同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP），参与脂肪形成，其中C/EBPα是脂肪组织中高表达的转录因子，在促进脂肪前体细胞向成熟脂肪细胞分化中发挥重要作用。尽管C/EBP在脂肪形成中十分重要，但必须在PPARγ存在的情况下才能发挥有效作用[43]。

脂肪酸结合蛋白4（fatty acid binding protein 4，FABP4）主要在脂肪组织中表达，也在骨骼肌中表达。FABP 有调节脂肪酸的摄取、储存和脂肪分解，并参与细胞内的各种代谢活动的作用[44]。研究发现肩袖撕裂后FABP4 蛋白的表达定位于撕裂肌肉新形成的脂肪区，通过缺氧依赖性转录因子1（hypoxia dependent transcription factors 1，HIF1）途经，即HIF1与FABP4启动子直接结合调控FABP4 的转录，使FABP4 高表达，从而导致脂肪浸润的发生[45]。

转 化 生 长 因 子β （transforming growth factorβ，TGFβ）和BMP已被发现在干细胞脂肪形成中发挥重要作用[46]。TGFβ-1 和BMP-7 在肩袖撕裂后的肌肉中过表达，且TGFβ-1 可抑制FAPs 脂肪形成，而BMP-7 促进FAPs 的脂肪形成[46，47]。值得注意的是，另一项研究发现肩袖撕裂后，在肌肉脂肪浸润的发展过程中TGFβ显著增加，TGF-β通过抑制FAPs凋亡促进肩袖肌纤维化和脂肪浸润，而TGF-β抑制剂通过促进FAPs凋亡降低肩袖脂肪浸润[48]。

综上所述，肩袖脂肪浸润中脂肪细胞的来源可能是FAPs，脂肪浸润的机制可能是肩袖撕裂激活Akt/mTOR 信号通路，导致SREBP-1 和PPARγ两个关键转录因子的表达上调，成脂标志物C/EBP-a和FASN表达增加，从而导致脂肪细胞异常分化、脂肪浸润形成，TGFβ、BMP等也在脂肪浸润中发挥重要作用。

3 小结与展望

大和巨大肩袖撕裂患者常合并肩袖肌肉脂肪浸润、肌肉萎缩等病理变化，肩袖撕裂后肌肉脂肪浸润影响肩袖修复预后。然而，目前尚未发现有效的治疗措施，肩袖撕裂修复后脂肪浸润及肌肉萎缩是否存在逆转也尚未得出结论，可能与肩袖修复术前的症状持续时间、随访时间、术后肌肉即刻变化、成脂成肌分化调控、肩袖修复术类型、术后再撕裂等有关。未来需要更多证据研究明确影响肩袖肌肉脂肪浸润的因素以及肩袖修补后脂肪浸润的转归。

此外，肩袖撕裂后肌肉萎缩和脂肪浸润的发病机制尚不清楚。尽管许多研究报道肩袖脂肪浸润中脂肪细胞的来源可能是FAPs，但引起脂肪浸润的机制复杂，可能是肩袖撕裂激活Akt/mTOR信号通路诱导相关因子表达，从而导致脂肪浸润形成，其具体分子机制及调控环节仍有待于进一步研究。通过修复肩袖撕裂并抑制脂肪浸润相关通路，可能为改善巨大肩袖撕裂后肌肉萎缩和脂肪浸润提供可行的临床方案。