不明位置妊娠的研究进展

时娟娟，崔秀娟，张丹，蔺莉

不明位置妊娠（pregnancy of unknown location，PUL）是人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）阳性而经阴道超声（transvaginal ultrasonography，TVUS）检查没有明确的宫内或异位妊娠（ectopic pregnancy，EP）证据［1-2］。虽然98%的妊娠通常植入子宫腔，但子宫腔以外部位可能发生异常或异位植入。EP有器官破裂和大出血的危险，因此早期诊断对其安全处理至关重要。早期诊断难以完成时，密切的随访和系统的诊断方法利于妊娠定位，并将EP发病率降到最低。

PUL的处理方法多样，但通常缺乏明确的证据基础。临床工作中需要对EP风险高及风险低的妇女分别进行更深入及更合理的随访。本文从PUL的分类、随访及治疗方面进行综述，旨在为临床医生提供最新证据的概述，以利于对PUL患者的管理。

1 PUL的分类

对于PUL的管理，临床常见问题是最初定义的不同。目前已发表多种共识文件解决这一问题［3-5］，被广泛接受的是发表在Fertility and Sterility上的分类共识［4］。

PUL有4种可能的妊娠结果：（1）宫内妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）：在这种情况下，超声检查在早期进行，并没有发现IUP。34%～40%的PUL患者随访超声检查可以定位到IUP［6］。IUP被分为可行的IUP和不可行的IUP。可行的IUP又可分为妊娠期胎儿存活的IUP和胎儿存活不确定的IUP。妊娠期胎儿存活的IUP：超声表现与胎龄相符。胎儿存活不确定的IUP：超声证据明确，然而，超声检查不足以判断妊娠是否可行。不可行的IUP：超声表现为无胚妊娠、流产或妊娠产物残留。（2）失败的PUL（failed PUL，PULF）：妊娠的自然结局为HCG阴性，但妊娠的确切位置（即IUP或EP）无法确定。初次检查后未发现IUP，44%～69%的PUL常见的结果是妊娠的自然消退，HCG在没有任何干预的情况下降至0［7］。生化妊娠（biochemical pregnancy）即发生在妊娠5周内的早期流产，是指精子和卵子结合后未能成功输送到子宫腔内着床且随着月经一起流产的现象。临床上表现为血清HCG＞3 mU/ml或者尿妊娠试验阳性，但超声检查宫腔内外均未见到孕囊，然后妊娠状态自然终止。随着辅助生殖技术的广泛应用，生化妊娠的高发生率日益受到关注。目前生化妊娠的归类不明确，生化妊娠又称为PUL、隐匿性流产、妊娠丢失［8-10］。生化妊娠的处理关键是确定妊娠部位，目前尚无特定的处理方法。生化妊娠最重要的处理阶段是确保HCG水平下降到无法检出以确定排除EP，同时应尽量使患者的心理负担最小化。（3）EP：PUL不应被认为是EP或EP的同义词，除非有其他证明。7%～20%的PUL会在超声检查或诊断性手术后被确诊为EP［7］。（4）持续性PUL（persistent PUL，PULP）：血清HCG轻微升高或处于稳定期，超声未确定孕囊位置，即PULP。这些病例通常是较小的EP，超声无法检测到，或者妊娠产物残留在滋养细胞活跃的子宫腔内［11］。PULP结果有以下情况：不可见EP：子宫排空后HCG增加。治疗的PULP：在未通过超声、腹腔镜或子宫排空确认妊娠位置的情况下使用甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）。缓解的PULP：这种类型出现在预期的处理或子宫排空后，组织病理学无绒毛组织的证据，HCG转为阴性。组织学IUP：组织病理学发现子宫内膜绒毛组织。

临床为合理化PUL的管理，通常将PUL分为低风险（IUP和PULF）和高风险（EP和PULP）［12］。这种风险分层的目的是使低风险PUL的患者避免不必要的随访和干预，同时将随访重点集中在高风险PUL患者。

2 随访

PUL不是一种诊断，因此应对患者进行随访，直至确诊。虽然在PUL的定义和分类方面存在共识，但PUL后续评估方案缺乏。在PUL随访中，生物标志物常用于临床，帮助确定妊娠的位置和胚胎生存能力。临床应用和验证的有效的生物标志物是孕酮和血清HCG。除此之外，数字预测模型及超声检查也应用于PUL的随访。

2.1 孕酮 孕酮是成功妊娠和无效妊娠的有效鉴别指标，但在区分EP和自然流产方面的预测准确性较差。孕酮＜5 μg/L被诊断为无效妊娠，＞20 μg/L与正常IUP相关，然而多数EP的孕酮为5～20 μg/L。孕酮用于评估妊娠生存能力，但不能预测PUL的位置。一项前瞻性研究评估252例孕酮＜10 nmol/L的患者发现，PULF阳性预测值为98.2%〔95%CI（96.8%，99.7%）〕［13］。孕酮有助于识别PULF，因其被归类于低风险的PUL，故可减少检查和随访天数。选择孕酮为10 nmol/L作为阈值需要权衡，因其与更多的EP被错误归类为低风险有关。另一方面，黄体酮使用的增加导致阈值降低，绝大部分的可见IUP被归类为高风险［14］。

2.2 HCG及HCG比值 HCG是PUL随访中应用最广泛的生物标志物。单一血清HCG不能用于预测PUL的结果。通常根据血清HCG超声阈值，诊断正常IUP。血清HCG超声阈值即当血清HCG水平超过一特定界值时超声检查可显示正常IUP。既往HCG阈值设定为1 500～2 000 mU/ml。如果HCG分别为1 500 mU/ml和2 000 mU/ml，则显示妊娠囊的概率分别为80.4%和91.2%［15］。在PUL中，HCG为2 000～3 000 mU/ml时，IUP发生率约为2%；HCG＞3 000 mU/ml时，IUP发生率约为0.5%［16］。近年来，HCG超声阈值予以提高，美国妇产科医师学会（ACOG）将HCG为3 500 mU/ml作为阈值，以避免潜在的误诊以及可能的正常IUP终止［17］。高于HCG超声阈值不可见妊娠囊的原因有多胎妊娠、检查者的经验、超声分辨率、肥胖、子宫肌瘤、子宫内膜息肉以及实验室使用的HCG标准［18］。

超声检查没有明确的IUP或EP证据时，需重复检测HCG，通常在间隔48 h再次测量。HCG在48 h与0 h血清滴度的差异称为HCG比值，是PUL患者随访的常用观察指标。正常IUP，48 h内血清HCG水平至少会增加53%～66%；48 h HCG增加＞66%（HCG比值＞1.66）高度提示可行的IUP；48 h内增加＜53%可能是早孕失败或EP；48 h内增加＞53%，HCG水平＞3 500 mU/ml，并且仍然没有IUP的证据，则极有可能发生EP；如果HCG增加≤66%（HCG比值≤1.66）或减少≤13%（HCG比值≥0.87），那么EP和PULP的发生率增加；HCG滴度下降提示妊娠未进展，HCG下降＞13%（HCG比值＜0.87）提示PULF，灵敏度为92.7%〔95%CI（85.6%，96.5%）〕，特异度 为96.7%〔95%CI（90.0%，99.1%）〕［19］。

为探索更加方便和经济的检测方法，有学者将肌酐校正后的尿HCG比值〔尿HCG浓度（pmol/L）/尿肌酐浓度（mmol/L）〕用于PUL的研究，结果表明，肌酐校正后的尿HCG比值对于区分IUP和PULF较好〔受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.83～0.84〕，在区分低风险和高风险PUL方面具有适度的临床效用（AUC为0.69）［20］。然而，目前的结果并不推荐在PUL的临床管理中使用肌酐校正后的尿HCG比值。

虽然临床常应用HCG和孕酮，但许多生物标志物已被研究作为PUL的预测因子，例如：肌酸激酶、血管内皮生长因子、激活素B、白血病抑制因子、妊娠相关血浆蛋白、甲胎蛋白、激活素A、无细胞胎儿DNA、雌二醇、松弛素、抑制素A、癌胚抗原25、白介素6、白介素8和肿瘤坏死因子。但研究结果表明，单一的生物标志物不能够确定PUL的风险程度［21-23］。

2.3 数字预测模型 近年来，多项式逻辑回归数字模型已应用于预测PUL的风险程度，以利于PUL的诊断及治疗。常见的模型为M4风险预测模型和M6风险预测模型。M4风险预测模型是基于初始HCG和HCG比值的逻辑回归模型。在M4风险预测模型中插入HCG值可以计算PUL转为EP、IUP或PULF的风险，是预测EP结局的较佳方法［24］，且能很好地鉴别PULF和IUP。如果该模型估计EP的风险率为5%，则估计风险率＞5% EP为高风险。低风险患者在2周内进行尿HCG检测（其中PULF的风险大于IUP的风险）或1周内TVUS检查（IUP的风险大于PULF的风险）。对于高风险患者，每48 h测量1次血清HCG和TVUS检查。

M6风险预测模型是在M4风险预测模型基础上进行改进，对于EP预测及PUL的分类优于M4风险预测模型［25］。M6的预测因子是初始HCG、HCG比值和初始孕酮。此外，该模型还提出了两步分诊策略（2ST），以利于PUL的管理。如果初始孕酮≤2 nmol/L，第1步将PUL归类为EP的低风险，2周后进行尿HCG检测以确认阴性结果。反之，建议在48 h复查HCG。第2步与M4风险预测模型相似，对于EP的预测风险≥5%时，则使用HCG比值对无风险评估的患者进行分类。如果HCG比值为0.87～1.66，则患者被划分为EP的高危人群；如果HCG比值＜0.87，则PUL被归类为PULF；如果HCG比值＞1.66，则PUL被归类为IUP。M6风险预测模型的两步方案有效地将多数PUL女性划分为低EP风险人群，在2次就诊后尽量减少对这些患者的随访［26］。由此可知，使用数学预测模型预测PUL结果并尽量减少后续评估和实验室检查的次数为临床随访提供了便捷；然而，仍需在多中心和不同人群中进行大样本随机试验验证这些数学预测模型。

2.4 超声检查 超声检查常用于评价和管理PUL，是确定早期妊娠位置的最佳检查方法。TVUS检查优于经腹超声检查。在伦敦进行的一项研究表明，TVUS检查可以确定91.3%的妊娠位置，其中89.6%诊断为IUP，1.7%诊断为EP，8.7%诊断为PUL。单独TVUS检查诊断EP的灵敏度为73.9%，特异度为98.3%［18］。对于PUL，不推荐单独进行TVUS检查。附件有时可能位于较高的位置，需要结合经腹部超声检查才能显示和识别［18］。

IUP最初超声声像是一个位于宫腔蜕膜偏心位置的小囊，然后演变成囊被2个同心圆的回声环包围，称为双蜕膜征。妊娠5周双蜕膜征消失，超声检查可见卵黄囊。一般在妊娠6周通过TVUS探查到胎芽。超声检测到胎心搏动，可以确诊IUP。患有子宫肌瘤或体质指数（BMI）较高患者，确定IUP可能被推迟，巨大子宫肌瘤时可考虑MRI检查，但需要权衡使用钆造影剂的潜在风险［27］。

早孕流产是指妊娠期＜12周的无效妊娠，可细分为无胚妊娠和有胎妊娠。早期妊娠损失发生在25%的妊娠试验阳性和至少10%的临床认可妊娠后［19］。早期妊娠损失包括以下情况［28］：平均孕囊直径＞25 mm，无胚胎；顶臀长＞7 mm，无胎心搏动；超声证实妊娠囊14 d以上但没有卵黄囊；妊娠囊出现11 d以上、有卵黄囊而无胎心；之前出现妊娠囊或卵黄囊确认IUP患者阴道出血后子宫腔无卵黄囊或妊娠囊。

超声诊断EP的明确证据依赖于特征性的宫外影像，以及没有明确的IUP证据。超过60%的EP表现为与卵巢分离的不均匀肿块；约20%呈高回声环；13%宫外有明显的妊娠囊，有或无胎芽［29］。因很难与黄体的典型表现区分，明确诊断有时是困难的。超声发现低回声积液而没有双蜕膜征或没有明确的卵黄囊，不能排除EP。TVUS诊断EP的灵敏度为73%～93%，与孕龄和超声医师的经验有关［30］。

3 治疗

虽然PUL最终的诊断是早期可行的IUP、流产或者EP，但对于何时或是否需要干预以明确诊断，临床尚无共识［31］。FLYNN等［32］建议通过是否有妊娠愿望的关键因素来指导患者的管理。对于期望妊娠患者进行谨慎的保守治疗，意外妊娠患者采取适当的主动管理。一项多中心随机对照试验为PUL患者采取预期管理和主动管理（包括吸宫术及MTX）的优劣的循证治疗提供指导［33］。

3.1 期待治疗 对于有妊娠愿望或不确定妊娠的患者，只要血流动力学稳定，应该对PUL进行预期管理，其目的是在密切监测下保证患者的安全，同时减少中断妊娠的可能性。但应告知期待治疗中患有EP及其相关并发症的风险［12］。目前仍然基于血清HCG超声阈值、HCG在48 h内变化以及可能出现的症状和体征进行处理。病情稳定且有低至中度EP风险的患者应在48 h内再次检测HCG。如果HCG适当升高，则可以继续检测，直至HCG为2 500～3 500 mU/ml，此时应进行TVUS检查，以确定IUP。若HCG下降＞50%，妊娠很可能自行结束，每隔7 d检测HCG。4 d内HCG下降85%或7 d内下降95%可以排除EP，此类患者不需再监测。如果HCG下降＜50%，应积极处理，因为可能为EP。正常妊娠HCG在48 h至少要增加33%［34］。如果HCG在48 h内上升＜33%，应告知患者EP的可能性极大。也有少见但可能的异常情况，即尽管HCG趋势异常，结果是正常妊娠［35］。当患者愿意继续妊娠，即使HCG趋势异常，也可以谨慎选择保守治疗，详细告知风险，并严格监测。

3.2 MTX治疗 MTX已被用于治疗临床稳定的PULP以及可疑EP。使用MTX对PULP进行经验治疗可以最小化手术干预，是某些情况下EP的一线治疗选择。OZYUNCU等［36］研究发现，MTX在PUL和输卵管妊娠治疗的成功率分别为95%和61.1%。VAN MELLO等［37］随机选取73 例HCG≤2 000 mU/ml的EP及PUL患者进行MTX或期待治疗，结果表明MTX可以安全有效地治疗PUL，但MTX治疗并不优于期待治疗。为防止化疗药物的过度使用，对于没有显像的EP，期待治疗可能是最佳策略，以减少成本和药物不良反应。FRIDMAN等［38］报道多数疑似EP的患者缺乏明确的EP超声特征，此种情况应推迟使用MTX，以防止对IUP患者使用MTX。美国的一项研究发现，当超声显示PUL和HCG超声阈值超过参考范围时，88.3%的医生建议选择干预治疗前复查HCG。当超声和HCG检测显示不可行妊娠时，36.5%会提供刮宫，31.3%会提供MTX治疗［39］。INSOGNA等［40］研究发现，当PUL患者HCG高于超声阈值时，89.2%的患者不会被干预治疗。当检测到不可行妊娠时，MTX和子宫排空术治疗结果间无统计学差异。上述研究结果表明，对于PUL的治疗并没有达成共识，期待治疗、药物或手术治疗无优劣区分。由于化疗药物的致畸可能，对于有生育要求患者谨慎使用MTX，并建议患者在接受MTX治疗至少3个月后再次妊娠。

3.3 手术治疗 手术治疗即组织病理学检查，以确认子宫腔内是否存在滋养细胞或绒毛组织。常用诊断性刮宫术/吸宫术或患者自行排出的组织送检确认是否IUP，对于自然流产患者可能是最终治疗方法。通过此方法证明，有多达50%的PULP女性发生EP，50%的女性发生流产［39］。

刮宫术或吸宫术可用于区分EP和不能存活的IUP，而此两类患者是未来妊娠需要重点咨询的对象。因为EP的病史会增加复发的风险，不能存活的IUP可能与复发性流产有关，子宫排出物中存在绒毛可用于诊断不能存活的IUP。部分患者组织病理未发现绒毛，应在子宫排空前和排空24 h后进行HCG检测。如果HCG在子宫排空后下降至少15%，则诊断为不能存活的IUP；如果HCG水平稳定或升高，那么最有可能的诊断是EP，患者将接受MTX治疗，因为发生不完全子宫排空可能性小。但子宫内膜样本中缺乏滋养细胞或绒毛并不能确定EP，因有15%～40%的早期或失败的宫内妊娠被漏诊可能［40］。组织学证实通常需要终止妊娠，因此，无生育要求患者可以进行终止妊娠的诊治方法；有生育要求患者尤其不孕症患者，应慎重选择此方法，需综合多项检查结果，进行评估和咨询。

PUL的管理策略选择基于医疗机构和医生对该病的认知［41］。目前3种治疗方案的利弊比较难以平衡，需要强调的是，进行手术或药物治疗前应首先确定PUL是否可以存活。

4 小结

总之，PUL是一个具有挑战性的临床问题，应该进行一系列的评估，直到IUP、EP或妊娠失败被诊断出来。错误的诊断可能会导致严重的并发症，必须仔细评估患者的风险、检查结果以及干预与期待治疗的危害，最终需依据患者的情况和是否有继续妊娠的意愿进行个性化的治疗。

作者贡献：时娟娟负责文章的构思与设计、论文的撰写与修订；崔秀娟负责文章的构思与设计、论文的修订；张丹负责文献资料的收集；蔺莉负责文章的质量控制及审校，并对文章整体负责、监督管理。

本文无利益冲突。

本文文献检索策略：

以“Pregnancy of unknown location”为英文关键词检索PubMed，以“不明位置妊娠”为中文关键词检索中国知网、万方数据知识服务平台，检索时间为2015年1月至2021年2月，个别研究放宽至2010年1月至2021年2月，纳入与本研究主题有关的临床试验、Meta分析/系统评价、随机对照试验、评论、图书和文件，排除个案报道。