刘润侠教授治疗女童特发性中枢性性早熟临证经验*

尚红艳 党慧敏 刘润侠 王丽芳

刘润侠教授，主任医师，全国首批中医临床(师承)博士生导师，硕士生导师，陕西省首届名中医，全国第四批老中医学术经验继承工作指导老师。从事生殖内分泌中西医结合研究40余年，在此病的治疗方面经验丰富，疗效确切。

1 病因病机

根据临床表现，女童性早熟属中医的“乳疬”“月经先期”的范畴。多数学者认为女童性早熟的病机存在阴虚火旺、肝郁化火、湿热内蕴以上3种情况[6,7]。刘润侠教授认为临床中阴虚火旺型患儿所占比例较高，故对这一证型进行阐述。

《素问·上古天真论》中记载：“女子七岁，肾气盛，齿更发长。二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”。说明女子从七岁到二七，肾气逐渐充盛，藏于肾的天癸也渐趋成熟，冲任二脉随之满溢，于是月经按时来潮，而能生育[8]。

从生理上来说，肾为先天之本，主生长发育及生殖，上通于脑，下连冲任二脉而系胞宫。肾藏精，包括先天之精及后天之精，先天之精即生殖之精，人自出生开始，肾精便不断充盈，直至产生天癸，具备生殖功能。肝肾同居下焦，肾主藏精，肝主疏泄，乙癸同源，二者在功能上相互协调。在经络系统方面，肝经肾经与任脉冲脉相互交错，功能上交互关联[9]。

刘教授认为，小儿脏腑娇嫩，形气未充，所以体质嫩弱，御邪力差，易被诸种病因伤害而致病。小儿乃稚阴稚阳之体，“阳常有余，阴常不足”“肝常有余，肾常不足”。而“肝肾同源”，肝藏血，肾藏精，精血同生，肝阴和肾阴相互滋养；肝和肾均内藏相火，相火源于命门[10]。肝和肾密切相关，相互制约。若各种诱因引起或加剧肾水不足，水不涵木，出现阴虚火旺，虚火上炎，引动相火，阴阳失调，肾精早泄，天癸早至，导致性征提前出现，扰动血海则使月经提前而至。总之，女童性早熟是以体质易感为内因，多种外邪为外因综合作用而发病。

2 治法方药

刘完素《素问病机气宜保命集·妇人胎产论第二十九》曰：“妇人幼童，天癸未行之间，皆属少阴；天癸既行，皆从厥阴论之……”。《冯氏锦囊秘录·月经门诸论》曰：“凡女子天癸未至之前为病，多从心脾；天癸既至之后，多从肝肾”。说明对女童性早熟，在天癸将至或天癸刚至，当主要从肝肾论治[11]。刘教授对于女童性早熟的治疗，深入研读古籍，深究病因病机，精准辨证施治，针对患儿肾阴不足、肝火偏亢的主要病机，治则以调补肝肾、滋阴潜阳、清泄相火为主，自拟性早熟基本方加减治疗此病，疗效颇佳。

性早熟基本方药物组成：生地黄、女贞子、墨旱莲、牡丹皮、知母、黄柏、龙胆草、鳖甲。本方取《丹溪心法》中大补阴丸联合二至丸加减化裁而成，具有补养肝肾、滋阴降火之功，临床多年应用，疗效显著。

正如朱震亨所云：“阴常不足，阳常有余。宜常养其阴，阴与阳齐，则水能制火”(《医宗金鉴·删补名医方论》)。大补阴丸原方有黄柏、知母、熟地黄、龟甲，功能滋阴降火。因小儿“脾常不足”，脾胃发育未臻完善，运化功能尚未健全，而熟地黄药性油润柔软黏腻，易助湿碍胃，故易熟地黄为生地黄，用其养阴之功，去其滋腻之弊[12]；龟甲与鳖甲功效相似，但鳖甲滋阴潜阳功效更优，故易龟甲为鳖甲；黄柏苦寒泻相火以坚真阴；知母苦寒清润肺热、滋润肾阴；女贞子甘苦凉滋养肝肾；墨旱莲甘酸寒养阴益精；牡丹皮清热凉血、“治血中伏火、除烦热”(《本草纲目》)；龙胆草苦寒沉降、退肝经热邪(《用药法象》)。诸药合用，共奏滋补肝肾、滋阴潜阳、清泄相火之功。伴乳房硬结、胀痛者可加香附、郁金、荔枝核、橘核、浙贝母、夏枯草等疏肝理气，通络散结；伴阴道分泌物增多者可加椿皮、芡实、茯苓等健脾渗湿、收敛止带；阴道出血者可加仙鹤草、荆芥炭、焦蒲黄、马齿苋、丹参等理血止血。其余情况皆可随症加减。

贵州省有丰富的旅游资源，不仅有大量奇山秀水的自然资源，而且有丰富独特的民族文化资源。这些丰富且独具特色的旅游文化资源在国家大力发展文化产业的时期，将会给贵州地区的经济带来飞跃式发展。贵州省应结合当地实际特点和问题，制定合理的旅游开发战略。“古苗疆走廊”沿线民族文化遗产的旅游开发要突出发展自己的多民族文化融合的特点发展旅游业。“古苗疆走廊”沿线在发展旅游业中要坚定对自身文化的认同，坚定自己的文化传统习俗。

3 衷中参西

特发性中枢性性早熟西医药物治疗的目标为控制及减缓第二性征的发展，改善患儿最终身高，缓解性早熟引起的社会或心理问题。药物主要包括GnRHa如曲普瑞林、亮丙瑞林等；重组人生长激素(rhGH)；激素类药物如甲羟孕酮、达那唑等。这些药物都存在不良反应及不良作用[13]。许多医家在临床中西医结合治疗此病以各取2种疗法之长处，从而发挥更大优势[14]。在临床实践中，刘润侠教授主张对于轻症患儿可单纯应用中药治疗，对于病情发展迅速、符合西药应用指征的患儿应中西医结合治疗此病，以期获得更优治疗方案，使患儿获益最大。

4 经典验案

郝某，女，8岁8个月。2020年5月21日初诊，以月经初潮4 d就诊。4 d前患儿月经初潮，量中，伴轻度下腹痛，未诉特殊不适。乳房发育2年，身高突增2年。现经血色红，量中，轻度下腹痛，面色偏红，唇红，手足心热，精神食纳可，二便正常，舌红少苔，脉细数。既往体健，否认外源性性激素接触史，否认急慢性传染病接触史，否认食物药物过敏史。查体：一般情况可，营养中等，智力正常，身高150 cm，体质量42.3 kg。双侧乳房Tanner Ⅲ期，未触及包块。外阴青春期女性型，阴道口、尿道口未见异常，前庭黏膜未见异常，未见明显异常分泌物，阴毛TannerⅢ级。辅助检查：DR检查：手(左手正位)：骨龄相当于11岁左右。刘教授认为此病例可初步诊断为性早熟，中医诊断为月经先期、乳疠，属阴虚火旺型，治宜滋阴潜阳、理血止血。予中药汤剂治疗，方药如下：生地黄9 g，女贞子9 g，墨旱莲9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黄柏9 g，鳖甲9 g，仙鹤草9 g，荆芥穗炭9 g，焦蒲黄9 g，马齿苋9 g。7剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。嘱健康饮食，避免高油脂、反季、早熟食物，月经经期结束1周后复诊，进一步完善相关检查。

2020年6月4日二诊：诉5月23日出血停止。现面色略红，唇红、手足心热好转，舌红苔薄，脉细数。查体：双侧乳房TannerⅢ级，外阴青春期女性型，阴道口、尿道口前庭正常，前庭黏膜潮红，阴毛TannerⅢ级。辅助检查：皮质醇(Cortisol)3.45 μg/dl(5.00～25.00)，生长激素(GH)0.28 ng/ml(0～8.00)，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)478.00 ng/ml(74.00～388.00)，促肾上腺皮质激素(ACT)10.00 pg/ml(10.00～18.00)；性激素：促黄体生成素3.28 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素5.03 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素8.60 ng/ml(3.4～22)，雌二醇57.00 pg/ml(10～48)，孕酮0.20 ng/ml(0.13～1.00)，睾酮0.65 nmol/L(0.03～0.69),总β人绒毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；甲功:总三碘甲状腺原氨酸(TT3)1.68 ng/ml(1.13～1.89)，总甲状腺素(TT4)7.86 ug/dl(4.12～12.1)，促甲状腺激素(TSH)0.69 μIU/ml(0.35～5.6)，游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)4.87 pg/ml(1.71～4.87)，游离甲状腺素(FT4)0.95 ng/dl(0.7～1.48)；血清维生素定量测定(VitD)28.34 ng/ml(30～60)。妇科超声：子宫轮廓规则，肌壁回声均匀，宫体大小35 mm×23 mm，宫颈大小26 mm×14 mm，宫腔线清晰，内膜双层厚度7.1 mm。双侧卵巢可显示，左侧大小29 mm×19 mm，右侧大小31 mm×16 mm，边界清晰，轮廓规则，其内均可见多个卵泡回声，较大卵泡位于右侧卵巢内，直径5.8 mm。子宫直肠窝未见游离液性暗区。提示子宫及双卵巢发育符合青春期改变。腹部超声：双侧肾上腺未见明显异常。垂体MR平扫未见明显异常。刘教授认为根据以上检查结果可诊断为特发性中枢性性早熟。其中医证型仍属阴虚火旺型，治宜滋阴潜阳，软坚散结。处方：生地黄9 g，女贞子9 g，墨旱莲9 g，牡丹皮9 g，知母 9 g，黄柏9 g，鳖甲9 g，荔枝核12 g，浙贝母12 g，夏枯草9 g。14剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。另外本例患儿乳房发育2年，身高突增2年，子宫及双卵巢发育符合青春期改变，骨龄大于年龄2岁以上，根据《性早熟诊疗指南(试行)【卫办医政发(195)号】》[1]，刘教授认为应联合应用GnRH类似物(GnRHa)。告知家属其不良反应及不良作用，家属同意用药。予注射用醋酸亮丙瑞林微球3.75 mg皮下注射，每4周1次。每月监测身高、体质量、乳房情况。定期进行相关检查。

7月4日三诊：注射醋酸亮丙瑞林微球第1针后有出血，现出血第2天，血量不多，色红，伴轻微下腹痛，颧赤唇红，咽干，舌红苔少，脉细数。予生地黄9 g，女贞子9 g，墨旱莲9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黄柏9 g，荆芥穗9 g，焦蒲黄9 g，马齿苋9 g。7剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。诉服药3 d后血止，嘱余药服完。诸症减轻。后每月就诊用前方加减治疗，以滋补肝肾，调养冲任为主。

9月12日复诊：患儿乳房胀感，胸闷不舒，情绪不佳，入睡困难，舌质红、苔薄黄，脉弦数。已注射第4针，身高152 cm，体质量47.6 kg，双侧乳房TannerⅢ期，质软。血清维生素定量测定(VitD)39.29 ng/ml(30～60)，胰岛素样生长因子-1:418 ng/ml(74.00～388.00)，性激素：促黄体生成素0.39 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素0.98 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素8.83 ng/ml(3.4～22)，雌二醇<10 pg/ml(10～48)，孕酮0.20 ng/ml(0.13～1.00)，睾酮0.53nmol/L(0.03～0.69),总β人绒毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；甲功三项：总三碘甲状腺原氨酸(TT3)1.73 ng/ml(1.13～1.89)，总甲状腺素(TT4)8.71 ug/dl(4.12～12.10)，促甲状腺激素(TSH)0.73 uIU/ml(0.35～5.60)；血常规、尿常规、空腹血糖、肝功能、肾功能均正常。予生地黄9 g，女贞子9 g，墨旱莲9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黄柏9 g，柴胡 6 g，橘核 12 g，当归 6 g，浙贝母 12 g。14剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。嘱家长注意患儿心理疏导，积极参与户外活动。经治疗症状明显减轻。

12月22日复诊：患儿食欲不振，偶感烦躁，舌红苔薄白，脉弦细。注射第8针，身高152.5 cm，体质量 48 kg，双侧乳房TannerⅢ期，质软，DR检查：骨龄相当于12岁左右。予生地黄9 g，女贞子9 g，墨旱莲 9 g，牡丹皮9 g，知母9 g，黄柏9 g，生白术12 g，山药12 g，橘核 12 g，浙贝母 12 g，夏枯草6 g。14剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。予碳酸钙D3，口服 24 d，3 g/次，每日1次。嘱患儿保持心情舒畅，合理饮食。

2021年1月17日复诊：患儿食欲欠佳，食后腹胀，睡眠易醒，舌略红苔薄白，脉弦细。注射第九针，双侧乳房TannerⅢ期，质软，外阴：青春期女性型，阴毛TannerⅠ级，超声：子宫轮廓规则，肌壁回声均匀，宫体大小24.8 mm×18 mm×17 mm，宫颈大小15 mm×9 mm，宫腔线可见，双侧卵巢可显示，左侧大小 21.8 mm×12.5 mm，右侧大小26 mm×12.6 mm，边界清晰，轮廓规则，其内均可见多个卵泡回声，较大卵泡位于左侧卵巢内，直径3.8 mm。子宫直肠窝未见游离液性暗区。提示子宫及双卵巢发育符合青春期改变。予生地黄9 g，女贞子9 g，墨旱莲9 g，生白术 12 g，山药12 g，炒麦芽12 g，橘核12 g，浙贝母 12 g，当归9 g，酸枣仁12 g。14剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。

2021年3月27日复诊：患儿食欲、睡眠可，情绪平稳，偶感乏力。乳房无胀感，触之较前变软。舌淡红苔薄白，脉细。3月14日已注射第11针，现身高153 cm，体质量49.2 kg。今日检查回报：性激素：促黄体生成素0.49 mIU/ml(0.07～2.77)，卵泡刺激素1.50 mIU/ml(0.14～5.55)，泌乳素6.95 ng/ml(3.4～22)，雌二醇14.00 pg/ml(10～48)，孕酮0.10 ng/ml(0.13～1.00)，睾酮<0.45 nmol/L(0.03～0.69),总β人绒毛膜促性腺激素<1.20 mIU/ml(0～3)；空腹血糖5.83 mmol/L，胰岛素样生长因子-1: 387 ng/ml(74.00～388.00)，血清维生素定量测定(VitD)37.78 ng/ml(30～60)，甲功三项：总三碘甲状腺原氨酸(TT3)1.52 ng/ml(1.13～1.89)，总甲状腺素(TT4)9.04 μg/dl(4.12～12.1)，促甲状腺激素(TSH)0.79 μIU/ml(0.35～5.6)；血常规、尿常规、肝功能、肾功能、癌胚抗原、甲胎蛋白、尿液分析未见明显异常。方药：太子参9 g，茯苓12 g，生白术12 g，当归9 g，生地黄9 g，山药12 g，炒麦芽12 g，橘核12 g，浙贝母 12 g，甘草3 g。14剂水煎服，每日1剂，每次100 ml，每日2次。

按：本例患儿可诊断为特发性中枢性性早熟，中医诊断为“月经先期”“乳疬”。刘教授根据患儿情况辨证为阴虚火旺证型，治宜滋补肝肾，滋阴潜阳，软坚散结。以性早熟基本方加减治疗。

初诊予生地黄、知母、黄柏、鳖甲滋阴潜阳，女贞子、墨旱莲补肾养肝，丹皮、荆芥穗炭、焦蒲黄、仙鹤草、马齿苋理血止血，药后出血停止。二诊患儿出血停止，减理血止血药，加荔枝核、浙贝母、夏枯草以疏肝行气、化痰散结。根据患儿情况结合检查回报联合亮丙瑞林治疗。三诊患儿阴道出血第2天，证属阴虚火旺型，以性早熟基本方化裁滋阴潜阳，以荆芥穗、焦蒲黄、马齿苋理血止血，服药3 d出血停止。2020年9月12日就诊，患儿乳胀胸闷，情绪、睡眠差，结合舌脉诊为阴虚火旺、肝郁脾虚，予生地黄、女贞子、墨旱莲、牡丹皮、知母、黄柏滋阴泻火，柴胡、橘核、当归、浙贝母疏肝养血、化痰散结。2020年12月22日就诊时患儿食欲差，偶烦躁，结合舌脉，仍辨证为阴虚火旺、肝郁脾虚。在滋阴降火基础上，予生白术、山药健脾补肾益气，橘核、浙贝母、夏枯草疏肝泻火化痰散结。患儿2021年1月17日就诊时食欲欠佳，寐差，热象已明显减轻，予生地黄、女贞子、墨旱莲滋肾阴，生白术、山药、炒麦芽健脾补肾益气，橘核、浙贝母化痰散结，当归、酸枣仁养血安神，服药后诸症减轻。

患儿2021年3月27日就诊时，复查子宫附件明显减小，第二性征发育减缓，身高增长较前减慢，各项指标趋于正常范围，未出现明显不良反应及不良作用。刘教授综合各项指标及患儿情况，停用亮丙瑞林，予中药治疗。现症：食欲、睡眠、情绪可，偶感乏力。乳房触之较前变软。结合舌脉，属于脾虚之象。予太子参、茯苓、生白术、山药益气健脾，当归、生地黄补血生津，炒麦芽疏肝、消食，橘核、浙贝母疏肝化痰散结，甘草调和诸药。患儿血糖略高，嘱低糖低脂饮食，加强运动，定期复查。

4 讨论

目前西医多应用GnRHa治疗性早熟[14]，其临床疗效确切，能调节性激素合成及分泌，改善患儿内分泌水平，抑制性腺发育，而不影响骨代谢[15,16]，明显改善患病女童终身高[17]，但此类药物存在不良反应及不良作用，且部分患儿家长担心此类药物对儿童造成的远期影响。多位医家应用中药联合GnRHa治疗此病取得了显著疗效[18,19]，因此此方案不失为一种良好的选择。

刘教授认为在应用GnRHa治疗此病过程中，应密切关注相关检查指标，以便及时调整治疗方案，做到安全有效。现代研究认为，IGF-1水平与ICPP女童生长发育正相关，对于尽早诊断及治疗ICPP意义重大[20]；女童ICPP与维生素D缺乏有关[21]；作为ICPP女童重要的差异代谢物，皮质醇也是ICPP女童的生物标志物之一[22]。在应用药物治疗减缓第二性征发育的同时，也要观测甲状腺激素情况，以防继发甲状腺疾病[23]。

清代吴鞠通在《温病条辨·解儿难》曰：“其用药也，稍呆则滞，稍重则伤，稍不对证则莫知其乡”。此病属小儿疑难之证。刘教授临床治疗此病，辨证精准，组方精当，用药“轻”“灵”，味少力专，本文之性早熟基本方临床应用多年，安全有效。

有学者统计了近25年性早熟中医辨证及用药，结果显示阴虚火旺型、肝郁化火型、痰热壅盛型分别为4726例、1971例、1018例。其中阴虚火旺型用知母、生地黄、黄柏、牡丹皮比例最高[24]。有现代医学研究显示，滋阴降火中药(生地黄、黄柏、知母、牡丹皮、龙胆草、炙龟甲、玄参等)可降低中枢兴奋性氨基酸递质的释放，促进中枢抑制性氨基酸递质和β-内啡肽的释放，抑制下丘脑合成GnRH，进而影响到下丘脑-垂体-性腺轴，使血清FSH、LH、E2水平降低，缩小增大的乳房和子宫[25,26]。

性早熟不仅要“治已病”，更应重视“治未病”。现代医学模式已转变为生物-心理-社会医学模式，应该重视情志、生活及社会环境对儿童性早熟的影响。要注重儿童体育运动、健康饮食、按时入睡，对孩子进行心理疏导，从而达到保护儿童身心健康的双重目的，以防止性早熟的发生[27]。