子宫内膜息肉的期待和药物治疗研究进展

史嘉乐 侯淑萍

上海交通大学附属第六人民医院(200233)

子宫内膜息肉(EP)是妇科常见病 ，患病率为40%，是导致不孕、异常子宫出血和恶变的因素之一。随着阴道超声结合宫腔镜的检查，EP的检出率越来越高。宫腔镜下子宫内膜息肉切除术(TCRP)是推荐的手术治疗。手术风险很小，但一些女性仍会拒绝TCRP。尽管EP恶变的风险极低，但由于患者的焦虑，时常导致过度治疗，并带来高昂的医疗费用，TCRP后的复发又给患者带来巨大的心理困扰。对于无症状的围绝经妇女，期待或保守治疗仍然是一种选择。EP的治疗管理应根据患者症状、恶性肿瘤风险和生育问题，选择期待、保守以及TCRP后预防息肉复发的药物治疗方法。

1 期待治疗

临床上子宫内膜息肉的临床表现缺乏特异性，44.4%的育龄期女性和36.1% 的绝经后女性无任何临床表现。大多数息肉是良性的，因此若处于非育龄期或无生育意愿，仅在体检时发现EP且无其他症状的患者可暂不予药物或手术处理，定期超声及医疗机构随访。通过保守治疗，大约25% 的息肉会自然消退，特别是直径<10 mm的息肉[1]。有研究发现，在患有不孕症的女性中，5.0～9.9mm的小息肉在TCRP前等待期(2～3个月)中自发性退变率最高(16.5%)，如术前使用炔诺酮和地诺孕素等孕激素药物，息肉消退的发生率显著增加[2]。

根据英国一项回顾性队列研究，112名EP患者(60%为绝经后女性，至少2次超声)平均随访22.5个月，子宫内膜息肉的年生长率中位数为1.0%；6.25%妇女在中位随访期28个月内，未经治疗的息肉完全消退；息肉的生长速度与子宫异常出血的发生无相关性，因而常规超声监测无症状息肉是无益的，鼓励妇女报告临床症状更有用，可以决定是否需要治疗[3]。另一研究认为，绝经后无症状的患者，切除<2cm的息肉对成本效益或生存率没有影响。而对有症状的患者尤其是绝经后妇女，不建议进行期待治疗[4]。

2 激素药物治疗

子宫内膜息肉的病因与激素紊乱、炎症、细胞增殖凋亡失衡等有关。Taylor等[5]研究发现子宫内膜增生期EP中孕激素受体(PR)低表达，分泌期EP中雌激素受体(ER)高表达，故阻止息肉基质发生蜕膜样变，导致在经期无法像正常子宫内膜脱落。因此，临床上较多的研究针对抗子宫内膜高雌激素状态治疗，以抑制息肉发生。常见的有孕激素、雌孕激素联合避孕药、左炔诺孕酮宫内节育系统、甾体激素(孕三烯酮和米非司酮等)、促性腺激素释放激素衍生物和芳香化酶抑制剂等。

2.1 孕激素

孕激素除了对抗雌激素对子宫内膜的促增殖作用，抑制息肉生长，其还有抗炎以及在子宫内膜组织中的凋亡诱导作用，即通过调节信号传导促进细胞凋亡而改善EP[6]。孕激素的生物活性受组织药物浓度及受体结合力的影响。当口服孕激素时子宫内膜的厚度随着治疗时间的延长而逐渐变薄。地屈孕酮、甲羟孕酮和炔诺酮均属于临床常用孕激素,其中地屈孕酮最接近天然孕酮。Chen等[7]对育龄期EP患者进行单中心、前瞻性、单臂临床治疗实验，患者口服地屈孕酮10mg/次，2次/d，每个周期10d，为期3个月，60例患者中31例的症状和超声表现均有所改善，有效率为51.67%；与基线相比，子宫内膜厚度变薄[(1.17±0.33) cm 比(0.90±0.35) cm，P<0.001)]，息肉缩小[(1.10±0.34) cm 比(0.74±0.65)cm，P=0.001]，48例有临床症状的患者中31例息肉缩小(其中15例完全消退)。地屈孕酮对于TCRP后有临床症状的患者，同样有良好临床效果，子宫内膜厚度变薄，血红蛋白明显改善，息肉复发率显著降低[8]。

2.2 短效避孕药

短效避孕药为雌孕激素的联合制剂，通过调节下丘脑-垂体-卵巢轴反馈机制抑制排卵、局部孕激素抵抗高雌激素状态下子宫内膜局部的过度增生，降低子宫内膜厚度，减少患者的出血量及出血时间[9]。常用避孕药有去氧孕烯炔雌醇片、炔雌醇环丙孕酮片、屈螺酮炔雌醇。其中雌激素均为炔雌醇，孕激素则来源于去氧孕烯、环丙孕酮和屈螺酮，它们决定了药效学和药代动力学的不同。但是对围绝经期患者治疗时需慎重，偶有血栓发生的风险。一项大规模的人口研究显示，绝经前妇女的息肉总患病率为5.8%，而口服雌孕激素复方避孕药的妇女总息肉患病率为2.1%[10]。国内研究报道，TCRP后与无治疗的对照组比较，给予患者炔雌醇环丙孕酮口服3个周期，6个月后，服药组EP复发率为3.3%，对照组为21.7%(P<0.05)，治疗后月经恢复正常率(93.3%比71.7%,P<0.05)以及子宫内膜厚度[(4.7±0.4)mm 比(7.6±1.3)mm,P<0.05]均明显改善[11]。

2.3 左炔诺孕酮宫内节育系统(LNG-IUS)

LNG-IUS含有高效孕激素左炔诺孕酮，放置宫腔后局部缓释，可下调雌激素和孕酮受体及细胞增殖因子的表达、增加细胞凋亡因子的表达，抑制子宫内膜生长，均有利于预防EP的复发[12]。同时促使子宫颈黏液变稠，降低宫腔炎症发生风险，可控制子宫内膜增生和癌变，并降低他莫昔芬使用者的EP发生率。

2.3.1预防EP复发与口服孕激素相比，LNG-IUS治疗EP的全身副作用较轻，疗效较高。一回顾性队列研究评估451例绝经前患者行TCRP后3年，EP复发率3.47%，未使用组15.96%。放置LNG-IUS后复发率呈强负相关(RR=0.218，95%CI 0.089～0.535)[13]。楚光华等[14]评估TCRP后分别采用口服屈螺酮炔雌醇1年、放置LNG-IUS、口服甲羟孕酮每月14d且持续1年，以及无任何治疗对照组息肉复发情况，结果术后12月息肉复发率分别为2.86%、1.08%、3.85%，明显低于对照组的10%，但是术后24月由于避孕药和孕激素均停药1年，两组息肉复发率分别为6.67%，8.65%，与LNG-IUS组的1.08%有明显差异(P<0.001)，因此得出结论：应用LNG-IUS患者依从性高，术后远期月经量显著减少，更适用于无生育要求的患者，而孕激素、避孕药则具有短期预防子宫内膜息肉复发的作用。

2.3.2治疗他莫昔芬所致的子宫内膜息肉他莫昔芬是一种用于治疗乳腺癌的子宫雌激素激动剂，其对子宫具有雌激素作用，刺激子宫内膜发生息肉、内膜增生和子宫内膜癌的发生率高于未用药的子宫内膜息肉。据报道，服用他莫昔芬的妇女使用LNG-IUS会导致明显的子宫内膜抑制,可减少EP和子宫内膜增生的发生。然而，其用于息肉治疗目前仅限于研究。Romero 等[15]在他莫昔芬使用者的系统分析中发现，治疗组为缓释量20μg/d的LNG-IUS加子宫内膜监测,与对照组(仅子宫内膜监测)相比，在12个月和24～60个月长期随访中均降低EP的发生率；长期随访中对照组EP发生率为23.5%，应用LNG-IUS后为3.8%～10.7%(P<0.001)，与对照组相比，LNG-IUS 可能略微降低子宫内膜增生的发生率。然而研究缺乏关于LNG-IUS是否能预防这些女性子宫内膜癌的数据。现有的随机对照研究中无明确的证据表明LNG-IUS会影响乳腺癌复发或乳腺癌相关死亡的风险。

2.3.3治疗子宫内膜增生性息肉(EHP)如果不进行治疗，EHP可能发展为子宫内膜癌(EC)。一项前瞻性观察研究评估低剂量LNG-IUS治疗具有恶性潜能的EHP的疗效(指子宫内膜活检中完全清除增生腺体)，37例EHP患者接受了含13.5mg左炔诺孕酮的LNG-IUS治疗，疗程为6个月或4～10周，具体取决于EHP是否为低-中风险(n=33)或高风险(n=4)并存或未来发生EC，结果所有低-中风险的EHP患者治疗有效，而只有1/4的高危EHP患者治疗有效[16]。在研究期间，无一例被诊断为EC，也没有发生严重的不良事件。因此，研究者认为低剂量LNG-IUS是一种有前途的治疗EHP方法。另一研究也表明，LNG-IUS可有效减少EHP的发生，效果优于口服孕激素。59例EHP患者分别接受 LNG-IUS、口服10mg醋酸甲羟孕酮，每月10d治疗或仅观察 6个月，结果LNG-IUS治疗组100%，醋酸甲羟孕酮组25%和接受观察的9%子宫内膜正常，无息肉(P<0.05)[17]。

2.4 其他

2.4.1孕三烯酮孕三烯酮属于甾体类孕激素,其主要通过抑制下丘脑、垂体促性腺激素合成与释放而发挥抗孕激素和雌激素活性的作用，可以预防EP复发。有研究在TCRP术后给一组患者口服2.5mg孕三烯酮观察组，每周2次，共3月，另一组术后无治疗(对照组)，术后6个月观察组复发率明显低于对照组(6.67%比37.78%，P<0.05)[18]。但邓闹[19]研究比较患者TCRP后，放置LNG-IUS(A组)或接受孕三烯酮治疗(B组)3月，以及无治疗(对照组)，随访6个月，A、B组和对照组EP复发率分别为0.0%、18.8%、45.2%(P<0.05)。在考虑服药时间和药物副作用的基础上，如患者无生育要求，更多的会选择放置LNG-IUS。

2.4.2促性腺激素释放激素激动剂(GnRHa)GnRHa同样通过抑制下丘脑-垂体-卵巢轴的功能抑制FSH的分泌，降低患者雌激素水平，降低EP复发。常用GnRHa有戈舍瑞林、亮丙瑞林、曲普瑞林等药物。有研究比较TCRP后戈舍瑞林(观察组)与屈螺酮炔雌醇片(对照组)分别治疗6个疗程，与对照组比较，观察组子宫内膜厚度、月经量和FSH、E2及LH水平明显降低；EP复发率观察组为6.25%，对照组17.02%(P>0.05),治疗期间观察组不良反应发生率较对照组明显更低(18.75%比38.30%，P<0.05)，但考虑到药物成本差异及副作用的不平衡，无明确数据支持使用GnRHa，且停药后两组复发均是常见的[20]。

2.4.3来曲唑研究表明子宫内膜息肉中细胞色素芳香化酶呈高表达，在其周围内膜中相对呈低水平表达，提示芳香化酶引起局部雌激素合成增加，导致子宫内膜局部的增生形成息肉[21]。来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶的活性来抑制雌激素的合成，临床已广泛用于治疗乳腺癌、子宫内膜癌和子宫肌瘤等多种雌激素依赖疾病。有研究比较TCRP后服用来曲唑1片/d，共90d，与6个周期去氧孕烯炔雌醇治疗，术后随访12和18个月，发现12月两组EP复发率分别0与5%(P<0.05)；18月分别为2.4%与8.3%(P<0.05)[22]。尽管来曲唑服用时间短，其疗效仍优于去氧孕烯炔雌醇。

2.4.4米非司酮米非司酮为抗孕酮甾体药物。其构型上与孕酮受体更相配，与PR的亲合力高于天然孕激素5倍，因此它竞争性地结合PR从而阻断孕酮的生物学活性，通过减少垂体促性腺激素分泌，导致排卵抑制，并通过抑制雌激素诱导的子宫内膜增生，使得子宫内膜萎缩，从而预防TCRP后息肉复发。有研究表明，服用米非司酮显著降低血清中雌激素、孕激素、卵泡刺激素及黄体生成素的水平(P<0.05)[23]。张海敏等[24]对比TCRP术前30d患者服用米非司酮10mg/d(观察组),对照组术前无治疗，TCRP术后6月EP复发率，观察组显著低于对照组(4.4%比22.2%，P<0.05)，观察组术后子宫内膜厚度薄于对照组，同时子宫内膜组织中ER、PR表达水平显著降低。然而有研究发现，如子宫长期受到米非司酮的刺激，子宫内膜增生的发生率则显著提高[25]。

2.4.5替勃龙绝经期激素替代治疗常用的替勃龙具有最高的抗雌激素活性。它是一种组织选择性雌激素活性调节剂，会在人体不同的部位发挥不同的激素活性。在子宫内膜处则生成具有孕激素和弱雄激素活性的∆-4异构体,避免了雌激素对子宫内膜的刺激[26]，因而可减少子宫内膜息肉的发展。有研究观察绝经后妇女口服替勃龙1.25mg/d，共24周，结果发现在子宫内膜腺上皮中有更高的PR和Bcl-2蛋白的表达，对绝经后子宫内膜具有良好的保护作用，从而在促凋亡和抗凋亡作用之间建立平衡[27]。另一研究不同激素替代疗法方案(雌激素+2.5mg甲羟孕酮，雌二醇+1mg炔诺酮，2.5mg替勃龙)对EP形成的医源性影响，治疗后36个月的宫腔镜检查随访，各组息肉均很少，故认为替勃龙可减少子宫内膜息肉的发展[28]。

2.4.6中药治疗目前的中医药治疗多以活血化瘀、调和气血为主，如健膜汤、消癥汤灌肠等。各研究依据其辩证，兼施以不同治法。有系统荟萃分析研究，比较中医药与西药(孕激素、短效避孕药等)在TCRP后预防EP复发和降低子宫内膜厚度的有效性，结果显示中医药更有效降低子宫内膜厚度(P=0.01)，减少EP复发率(P<0.01)[29]。虽然对EP认识不断加深，中药治疗实验研究不断增多，但目前仍无足够证据支持EP术后中医药疗法的有效性。

综上所述，尽管多数研究认为抗雌激素类药物保守治疗或在TCRP术后应用均可以明显降低EP复发率。但对于众多的药物选择，一方面需要考虑临床症状、生育需求、围绝经期阶段的不同；另一方面还需根据激素药物种类不同，可治疗周期的长短，以及TCRP术前还是术后用药等加以综合考虑，其中孕激素、避孕药具有短期预防子宫内膜息肉发生的作用，适用于有生育需求的患者，而LNG-IUS更适用于无生育需求患者的长期应用，其操作简便，安全性高,抑制EP复发率最佳。息肉发病率随着患者的年龄增加而增多，针对围绝经期患者选择何种治疗方案需要进一步研究。