迷走神经刺激术对药物难治性癫痫术后脑电影响的研究进展

屈直闯，张元元，罗娟，陈欣，树海峰,3

1.中国人民解放军西部战区总医院 神经外科，四川 成都，610083；2.西南医科大学附属医院 神经外科，四川 泸州，646000；3.西南交通大学 医学院，四川 成都，610031

引言

癫痫是大脑神经元异常放电引起反复痫性发作的慢性脑部疾病，据统计，全球约有5000万人患有癫痫[1]，且其中25%～30%的患者经过长期药物治疗后仍不能很好地控制病情发作，该类疾病称为药物难治性癫痫。药物难治性癫痫患者需寻求药物以外的其他解决方案，如手术切除致痫灶、生酮饮食和神经调节等[2]。迷走神经刺激术（Vagus Nerve Stimulation，VNS）作为药理学的辅助疗法，是一种治疗药物难治性癫痫姑息性、低风险的方法[3-4]。50%～60%的患者在治疗1年后发作频率减少50%[5-6]。一项荟萃分析[7]表明，急性VNS植入可以逆转难治性癫痫持续状态，总有效率为74%。VNS需在患者左颈部迷走神经周围和左胸部皮下植入双极电极及能发送间歇电信号的脉冲发射器，脉冲发射器以低频率刺激颈部迷走神经[8]，继而通过孤束核（Nucleus Tractus Solitarii，NTS）投射到边缘叶、杏仁核、下丘脑、蓝斑、中缝核、大脑皮层等相关区域。然而目前关于VNS的抗癫痫机制尚未明确，本文针对难治性癫痫患者VNS治疗癫痫的机制及VNS术后脑电变化的研究进展进行简要综述。

1 VNS生物-化学机制

迷走神经的感觉传入胞体位于结状神经节，可向NTS传递信息，并可通过NTS的感觉传入联系广泛投射到不同的大脑区域，且降低兴奋性氨基酸水平可能是缓解癫痫发作的一个因素[9]，因此神经核团的抗癫痫作用可能与神经递质密切相关。Walker等[10]通过向大鼠的NTS注射微量γ-氨基丁酸（γ-Aminobutyric Acid，GABA）激动剂或谷氨酸拮抗剂，发现NTS中GABA的增加或谷氨酸的减少抑制了癫痫发作，结果表明VNS可能通过刺激NTS，改变了NTS中GABA和谷氨酸的浓度，继而改变特定边缘结构及皮层投射的功能，发挥其抗癫痫作用。Krahl等[11]发现损毁大鼠的蓝斑后可消除VNS抑制癫痫发作的能力，提示VNS也可能通过诱导蓝斑释放去甲肾上腺素达到抗癫痫的作用。

而大脑皮质中GABA受体密度的改变也可反映GABA的抗癫痫作用。Marrosu等[12]研究发现在局灶性难治性癫痫患者术中切除的致痫脑组织中，GABA受体密度（GABA Receptor Density，GRD）明显降低；同时还对10例难治性癫痫患者进行VNS前和VNS持续1年后大脑皮质GRD的变化进行了研究，发现VNS装置植入1年后，实验组应答者表现出特定区域的GRD正常化，而对照组没有显著的GRD变化。这些结果表明，VNS可调节致痫相关脑区的皮质兴奋性，而GABA受体的可塑性也参与其中。

2 VNS生物-脑电机制

2.1 VNS术后脑电图去同步化改变

正如动物模型[13]、立体脑电图（Stereo-Electroencephalography，SEEG）[14]、磁脑电图[15-16]或影像学评估[17]等研究所表明，VNS的抗癫痫作用可能与弥漫性调控皮层的同步性有关。

早期动物实验研究了刺激颈迷走神经对脑电图的影响。视麻醉水平和使用的刺激参数不同，VNS可以诱导动物的脑电图同步化、脑电图去同步化、快速动眼和睡眠或慢波睡眠[13]。根据Krahl等[18]对大鼠的实验表明，有髓的A、B纤维的激活可能是抑制癫痫发作的原因。Zagon等[19]发现＜200 uA的刺激强度刺激迷走神经有髓鞘纤维时，可最有效地诱导迷走神经缓慢的超极化，而这种缓慢的超极化可通过降低参与癫痫传播的神经元的兴奋性来控制癫痫发作。由于高同步化是癫痫的一个显著特征，故VNS的去同步效应被认为可能是治疗癫痫的一种作用模式[20-21]。

2.1.1 γ频段同步性的长期变化

Marrosu等[20]研究了植入VNS装置的11名局灶性药物难治性癫痫患者，对植入VNS装置前1年和1周与VNS激活后1个月进行比较：在VNS激活后，两个大脑半球γ频段的功率谱都增加。此外，在VNS激活1年后，除γ频带的功率谱总体增加外，VNS还诱导了γ频带在大脑半球内和半球间的同步性增加，θ频带的同步性降低。结果表明VNS增加γ频段功率谱及降低θ波段的同步性可能与抗癫痫的机制有关。

而Fraschini等[22]回顾性选择10名难治性癫痫患者，癫痫发作明显减少的患者为应答者，癫痫发作频率和特征无明显变化的为无应答者，对10名患者VNS术后5年进行了脑电图检查，采用相位滞后指数（Phase Lag Index，PLI）法研究VNS后脑电信号的全脑同步性。这项研究的结果表明，VNS手术5年后，与无应答者相比，在应答者组中γ频段的全脑同步性显著降低。但这与上述 Marrosu等[20]的部分结果相悖，可能是由不同刺激参数及不同的测算同步化方法造成。故上述结果表明，γ频段同步性的长期变化也可作为评估VNS疗效的新工具。

2.1.2 发作期、发作间期的脑电变化

Ravan等[23]监测15名癫痫患者植入VNS前后发作期的脑电特征，并计算同步化指数评估这些特征，进而评估在癫痫发作时VNS是否通过降低脑电空间同步性来降低患者癫痫发作的严重程度。而后，以减少发作频率为临床指标来探索VNS在降低癫痫发作严重程度方面的有效性与长期（12个月随访）反应性之间的相关性。结果表明，VNS降低了应答者（发作频率减少≥50%）的发作空间同步性，且VNS治疗后发生的痫样放电更多地局限于大脑的较小范围，因此可能表现为更局限的癫痫发作。故脑电空间同步性降低可作为预测VNS治疗长期疗效的潜在生物标志[24]。

Bodin等[25]及Qin等[26]为评价VNS对发作间期脑电节律同步性的影响，使用PLI对19名接受慢性VNS治疗的患者的头皮脑电图信号之间的同步性进行了评估。受试者分为应答者（在脑电图检查前6个月内癫痫发作频率减少＞50%）、无应答者。研究发现应答者比无应答者具有更低的全脑同步水平；此外，VNS刺激开启期同步性水平也比关闭期时低；同时应答者在δ和α频段的全脑同步水平明显较低。Ernst等[27]研究22名行急性VNS刺激患者，发现患者皮层脑电图中θ和β频段的同步性明显降低。VNS的去同步效应可能可以解释VNS治疗癫痫的机制，并为进一步探索VNS抗癫痫的原理提供了方向。

2.2 波形改变

Liu等[28]研究发现，VNS可以改变患者脑电图的波形，并通过观察其规律，探究对VNS疗效有临床价值的指标。Koo[29]招募了21例行VNS治疗的难治性癫痫患者，对患者进行了基线、植入刺激器后3个月、6个月和12个月的连续脑电图检查，研究发现，5例脑电图基线表现为棘慢波活跃的患者，脑电图具有痫样放电同步化趋势、无棘波间期持续时间进行性延长、棘波持续时间和频率进行性降低等特点；脑电图基线活动度较低的16例患者脑电图棘波数目随时间递减。结果表明，迷走神经刺激可导致脑电图波形进行性改变，表现为癫痫样放电的聚集，随后出现无棘波间期逐渐延长。这可能反映了VNS实现癫痫控制的作用机制：脑电交替进行同步化与去同步化，后者逐渐成为主要特征。

而Kuba等[30]也研究了15例癫痫患者，均接受VNS治疗≥6个月，分别计算受试者的基线期、刺激期、6个相互刺激期和预刺激期EEG中癫痫样放电（Interictal Epileptic Discharges，IEDs）的绝对数量。结果表明短期的VNS可显著降低IEDs的发生频率，在刺激期期间减少最为明显，对VNS应答者（所有癫痫发作减少率＞50%）和对磁刺激应答者，IEDs数量降低的幅度更大。Kuba等[31]又评估了长期VNS对癫痫患者EEG的影响，比较32例难治性癫痫患者VNS术前与VNS术后5年的EEG变化，结果发现EEG中IEDs的平均总数和IEDs的持续总时间在刺激5年后较术前显著降低；对VNS应答者与对VNS无应答者相比，IEDs的减少更大；与颞外癫痫患者相比，颞叶癫痫患者的IEDs降低更为明显。结果表明长期的VNS可明显减少癫痫患者的IEDs数量及持续时间。两项研究表明IEDs的数量改变及持续时间改变或许可作为VNS术后短期或长期的疗效指标，也可利用此指标在术前预测VNS的效果。

2.3 脑对称指数

de Vos等[32]研究发现，在许多难治性癫痫患者中，发作间期的脑电图通常表现出不对称的特征，故推测难治性癫痫患者发作间期的EEG可能存在不对称性增加的特征。因此其选择19例难治性癫痫患者进行VNS治疗，对比VNS前后患者的脑电图特征，利用成对衍生的脑对称指数（Pair Averaged Revised Spatial Brain Symmetry Index，PdBSI）来预测VNS的结果（较低的PdBSI值表示沿着两个大脑半球的同源电极对具有更多的对称性），VNS后癫痫发作频率减少的患者被定义为应答者。结果发现，所有患者中所有频段的PdBSI值都明显高于健康对照组。这表明在VNS治疗前，所有患者脑电活动的不对称性均显著高于健康对照组。平均而言，他们发现无应答者的δ、θ、α和β波段的PdBSI值高于应答者，其中θ和α波段的平均 PdBSI 值显著高于应答者。因此，较低的PdBSI或许预示着VNS治疗癫痫发作的疗效较好，PdBSI量化脑电对称性对预测VNS治疗癫痫的疗效有很好的指导作用，可能可作为VNS治疗癫痫发作的预测指标。

而Hilderink等[33]的研究发现，PdBSI可能无助于预测VNS的治疗结果。他们研究了39例植入VNS系统的难治性癫痫患者，术后1年检测PdBSI与VNS预后的关系发现，23例（59%）癫痫发作频率降低，其中良好应答者（发作频率下降至少50%）10例（26%）、中度应答者（发作频率下降小于50%）13例（33%）、无应答（癫痫发作程度未减轻）16例，良好应答者、中度应答者和无应答者在δ、θ、α和β频段的PdBSI值之间的差异无统计学意义。与早期的研究结果相反，这项验证性研究表明，PdBSI可能对预测VNS治疗癫痫的疗效没有帮助。因此，PdBSI是否可作为VNS疗效的预测指标还有待进一步研究。

2.4 脑功能连通性及脑网络连接改变

无论是在微观尺度（神经细胞水平）还是在宏观尺度（脑区水平）上，大脑都是一个复杂的网络系统。癫痫是最常见的脑网络疾病之一，其存在解剖与功能层次脑网络的不同程度的异常改变[34-36]，即局灶性癫痫存在着超出致痫灶范围的广泛脑网络改变[37]。

研究表明，癫痫患者发作间期的脑网络解剖学偏离了正常构型，同时脑网络连接也存在改变[38-40]。脑功能连通性（Functional Connectivity，FC）是表明大脑功能网络连接关系的指标，是通过研究成对相关性来研究大脑功能的一种方式，反映了不同大脑区域是如何协调其活动的。

Bodin等[25]研究了VNS对头皮脑电图FC的影响。他们观察到，有反应的患者与无反应的患者相比，在发作间期暴露出较低水平的头皮脑电图FC，并且在刺激器刺激期获得了最小的连接值。Fraschini等[22]比较了癫痫患者在使用VNS前后的头皮脑电图FC，没有区分刺激的开启和关闭期。结果显示，与VNS前比较，VNS后的脑电图FC在γ频段存在显著降低的趋势。

而利用SEEG评估VNS对脑FC的影响似乎也能得到相似的结果。Bartolomei等[41]利用SEEG监测了5例接受VNS治疗的难治性癫痫患者，研究发现，在VNS治疗过程中出现的唯一一个FC下降的患者，属于VNS 应答者。结果提示VNS治疗癫痫发作的效果可能与FC降低有关。

Fraschini等[42]研究了VNS后癫痫发作与脑网络解剖学改变之间的关系，利用PLI评估脑电信号通道间的FC，计算最小生成树，以无偏方式表征VNS引起的网络解剖结构变化。研究发现，对VNS有反应者进行了明显的脑网络重组，向更完整的架构发展。结果表明，VNS治疗诱导了强大的功能性脑网络结构重组，朝着更有效、更完整的网络结构发展，并且这些改变与观察到的患者癫痫临床改善有关。

这种脑FC的改变及脑网络连接的重构可以揭示VNS的作用机制，并且这种大规模脑网络的重组可能解释了VNS治疗癫痫发作的机制。

3 总结

VNS作为难治性癫痫药物治疗和手术切除治疗外的一种治疗方式，只有当癫痫患者利用药物难以控制病情、病灶广泛难以定位及手术切除病灶困难时（病灶位于功能区），可考虑行VNS治疗。因而VNS作为癫痫疾病的姑息治疗方式，目前认为其作用机制主要有：神经核团作用、神经递质作用、去同步化改变、脑FC及脑网络连接改变。近年来国内外对VNS机制及脑电变化的研究相对较少，有待通过对VNS术后脑电图改变的研究进一步验证及探索。

VNS术后脑电图改变包括IEDs的改变、去同步化改变、脑FC和脑网络改变等方面。随时间的推进和技术的发展，对VNS术后脑电变化的研究由脑电图的表象，如IEDs，向更深层次的去同步化改变、脑FC和脑网络连接改变方面探究。而随着对脑电变化认识的加深，去同步化改变可归属于脑FC改变的一方面。脑网络、脑FC改变的评估方式除脑电图外，还可利用脑磁图、静息态脑功能磁共振成像[43]等方式评估。因而VNS对脑电影响的探索可结合多形式评估，这或许为VNS的机制研究打开了新的研究方向和思路。对VNS机制的研究也为术前预测和术后评估VNS疗效提供了可能。