第五代心肌收缩力调节器在慢性心力衰竭患者中的应用4例

左海润 徐承义 苏晞

慢性心力衰竭（心衰）是各种心脏疾病的严重表现或终末阶段，发病率和死亡率居高不下，是我国重大公共卫生问题之一［1-3］。优化心衰药物治疗对绝大多数患者有效，可以提高患者生活质量和延长患者生存时间［4］，但仍有超过10%的患者对药物治疗反应不佳，最终进展为顽固性心衰［5］。器械治疗是心衰治疗的重要方式，其中心脏再同步化治疗（cardiac resynchronization therapy，CRT）是器械治疗的主要代表。然而，临床上大部分心衰患者无CRT植入适应证，且接受CRT的患者中还有30%术后表现对CRT无应答［6-7］，这使很大部分心衰患者无法受益于CRT。对于无CRT适应证或对CRT无应答的心衰患者，心肌收缩力调节器（cardiac contractility modulation，CCM）已被证实具有良好的安全性和有效性，且能够改善心衰患者临床心功能和长期生存率［8-10］。自第五代CCM（OPTIMIZER Smart，美国脉冲动力有限公司）2021年底在国内上市以来，本院在2022年2—5月完成4例CCM植入手术，现总结如下。

1 对象与方法

1. 1 研究对象

本研究为回顾性研究，连续入选2022年2—5月4例在武汉亚心总医院接受CCM植入治疗的慢性心衰患者。4例患者均接受了3个月以上的优化心衰药物治疗，纽约心脏病协会（New York Heart Association，NYHA）心功能分级≥Ⅲ级，QRS波宽度＜130 ms，左心室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）为22%～31%，经心脏团队讨论一致认为具有CCM植入术适应证。

1. 2 临床资料收集

收集患者的一般临床基线资料（包括年龄、性别、基础疾病、术前用药等）、影像学［包括超声心动图和心脏磁共振成像（cardiac myocardial resonance，CMR）及X线胸片］资料、CCM术中资料、住院期间以及术后30 d门诊随访结果。

1. 3 手术与随访

术前心脏团队讨论CCM植入适应证及手术风险，制定个体化的CCM植入手术方案。术中采用局部麻醉联合镇静方式，手术视野常规消毒，Seldingers法穿刺右侧腋静脉，送导丝至下腔静脉，选右锁骨下1.5 cm处切开皮肤制作囊袋。经鞘管先后送入心室螺旋电极1和2至右心室中上间隔和下间隔，两电极相距2 cm以上，通过分析仪测试两电极植入部位的起搏阈值和起搏阻抗，如两电极植入部位感知良好，嘱患者深呼吸后电极无移位，经多次测量电极参数无变化后缝合固定电极，并连接至CCM起搏器（Optimizer Smart，美国脉冲动力有限公司）脉冲装置。如起搏器起搏功能良好，则缝合伤口，结束手术。术中进行血流动力学监测及经食管超声心动图（transesophageal echocardiography，TEE）监测，出院前行经胸超声心动图检查，术后30 d门诊随访。

1. 4 统计学分析

采用描述性分析，计数资料以例描述，计量资料以均数及范围描述。

2 结果

2. 1 临床基线资料

4例患者均为男性，年龄39～72岁。病例1和4既往有冠状动脉支架置入史，基础病因为缺血性心肌病；病例2和3基础病因为扩张型心肌病，其中病例3既往有植入式心律转复除颤器（implantable cardioverter defibrillator，ICD）植入史。4例患者NYHA心功能分级均≥Ⅲ级，术前基线LVEF均＜45%，其中1例患者（病例4）LVEF＜25%。4例患者QRS波群宽度108～122 ms。4例患者均接受优化心衰药物治疗（心衰“三联”药物）至少3个月，两例患者术前因基线血压低未使用左西孟旦，另外两例患者在术前使用左西孟旦且效果明显。除病例3因既往植入ICD未能行CMR检查外，其余3例患者均在术前完善了CMR检查，详见表1。

表1 患者术前临床基线资料

2. 2 手术资料

术前经心脏团队讨论，除病例3既往已植入ICD外，其余3例患者同时具备ICD植入适应证，根据患方意愿，仅病例4接受了CCM和ICD“一站式”植入手术。术中TEE监测结果显示，4例患者在CCM植入后，即刻LVEF均改善，其中病例1和4改善较为显著，分别增高10.0%和10.5%，病例2和3分别增高8.0%和5.0%。病例4先完成CCM植入后，再进行ICD植入，见图1、表2。

图1 “一站式”CCM 联合ICD 植入术（病例4） A.先行右侧CCM植入，可见右心室螺旋电极1 和2（黑色箭头）分别固定于右心室中上及下间隔部，再行左侧ICD 植入，可见ICD 除颤电极固定于右心室心尖部（白色箭头），植入ICD 除颤电极后分别测试CCM 及ICD 电极参数，确保电极间相互无干扰；B～C.术中经食管超声心动图监测，CCM 植入前，LVEF 为30.0%，CCM 植入即刻，LVEF 为40.5%（通过双平面Simpson 法计算LVEF）；D.“一站式”术后，可见CCM 释放的脉冲刺激落在正常的QRS 波（绝对不应期）上（黑色箭头）

2. 3 随访结果

术后30 d随访时，4例患者均进行经胸超声心动图检查，3例患者LVEF较术前均有显著改善，左心室舒张末期内径（left ventricular end diastolic dimension，LVEDd）较术前减小，NYHA心功能分级均较术前下降一级；1例患者（病例3）LVEF、LVEDd和NYHA心功能分级均无改善。4例患者术后30 d随访时6 min步行试验距离为224～417 m，患者自诉活动耐量较术前改善，见表2。

表2 术中即刻效果以及30 d 临床随访结果

3 讨论

3. 1 CCM的作用机制

3. 1. 1 对心肌细胞内钙离子（Ca2+）浓度的影响 CCM发挥正性肌力作用可能与肌浆网Ca2+释放有关。当心肌细胞处于动作电位时，兰尼碱受体与肌钙蛋白C结合，激活肌浆网的Ca2+释放，随后Ca2+通过L型钙通道进入细胞，引起心肌细胞收缩。当收缩期结束后，Ca2+通过Ca2+-腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）酶、细胞膜钠离子（Na+）/Ca2+交换通道等出心肌细胞后聚集于肌浆网。心衰引起的心功能下降与心肌细胞Ca2+分布异常显著相关［11］。CCM作用机制可能与引起心肌细胞内Ca2+浓度升高有关。Brunckhorst等［12］以离体的兔乳头肌作为对象进行研究，证实兰尼碱可以减弱CCM引起的心肌收缩力增强，这提示CCM的机制与肌浆网兰尼碱受体介导的Ca2+释放有关。该研究发现CCM释放电刺激信号可以激活更多的兰尼碱受体和L型钙通道，且增加兰尼碱受体和L型钙通道的开放时间，提高心肌细胞Ca2+内流和肌浆网Ca2+负荷，使动作电位时间延长，心肌细胞收缩力增强。有研究指出，肌浆网释放Ca2+的关键离子泵是Ca2+-ATP酶，未磷酸化的磷蛋白可抑制Ca2+-ATP酶，而CCM信号可以使磷蛋白恢复磷酸化，从而增加肌浆网Ca2+负荷，使心肌细胞内Ca2+浓度升高［13］。Imai等［14］在犬心衰模型中发现CCM信号释放数分钟后，从室间隔CCM电极刺激部位临近区域所取组织的磷蛋白磷酸化增加。该研究进一步证实CCM作用机制与心肌细胞内Ca2+浓度升高相关。

3. 1. 2 对遗传图谱和基因表达的影响 慢性心衰可以逆转胚胎基因，使B型脑钠肽基因、基质金属蛋白酶基因等表达增加，而兰尼碱受体基因、Ca2+-ATP酶基因及磷蛋白基因等表达减少［15］。Imai等［14］在犬心衰模型中发现，仅在CCM刺激数小时后，临近电极刺激区域肌质网Ca2+-ATP酶基因表达增加，在CCM长期刺激下远离电极刺激区域也发生了同样变化。同时研究人员还发现，CCM组的犬心衰模型中β1肾上腺素受体和兰尼碱受体水平也升高。B型脑钠肽基因在慢性心衰时表达增加，接受CCM治疗后，发现B型脑钠肽基因表达出现正常化。该研究指出，CCM长期治疗可以逆转因心衰导致的基因异常表达。随后，Butter等［16］在慢性心衰患者中也证实了CCM长期治疗可以逆转心脏不良胚胎基因序列表达，使肌浆网钙循环等基因表达正常化。

3. 1. 3 对心肌纤维化的影响 心衰时心肌基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）上调导致心肌胶原沉积和纤维化［17］。Rastogi等［18］对MMP上调的犬心衰模型进行CCM治疗3个月后发现，MMP的表达恢复正常，心肌纤维化程度降低。研究者在一项小样本慢性心衰患者研究中也发现，CCM治疗3个月后左心室舒张末期容积、收缩末期容积均显著减少，表明CCM逆转了心肌重构［19］。因此，CCM可能具有抑制MMP上调作用，可逆转心肌重构或至少可以延缓心肌病理性重构。

3. 1. 4 对刺激点局部及整体的影响 在动物相关研究中均发现，CCM治疗3个月后电极刺激的局部及整体心肌都出现了不良基因表达和心肌重构的逆转［14，18］。CCM使心肌局部逆转并带动心肌整体改善的机制尚不清楚，有学者认为是局部逆转介质通过细胞间的缝隙连接转移至临近细胞，进而在长期治疗下扩散CCM整体效益［15］。

目前国内外学者广泛认为CCM具有增加心肌细胞收缩期Ca2+水平、调控不良基因表达、逆转心肌重构等功能，但目前的研究尚不能明确上述机制的原理，CCM的作用机制仍不明确，未来需要更多研究来支持并证明各类机制学说，只有进一步明确CCM的病理生理机制，才能更好地将这一项新兴技术规范应用于临床。

3. 2 CCM的临床研究

Pappone等［20］早期研究入选了13例优化抗心衰药物治疗后难以控制临床症状的心衰患者，32周随访结果显示，LVEF由（22.7±7）%升高至（28.7±7）%。同年，Stix等［21］研究也得出类似结果。随后的10余年里，学者们一直致力于研究CCM的安全性和有效性，其中具有代表性的是FIX-HF-4研究［22］、FIX-HF-5研究［23］、FIX-HF-5C研究［8］，该系列研究均证实了CCM在症状性心衰患者中应用具有安全性及有效性，显著改善了患者心功能状态，尤其对LVEF处于25%～45%、NYHA心功能分级处于Ⅲ级及以上的患者最为明显。CCM-REG研究［24］是一项前瞻性注册性研究，纳入了来自51家欧洲中心的503例患者，研究中对比分析了CCM对于3种LVEF范围（≤25%，26%～34%，≥35%）、心房颤动以及正常窦性心律患者的疗效。研究结果显示，CCM在LVEF＞25%的亚组中可改善患者的心功能状态、LVEF，并降低了心衰住院率，尤其在LVEF≥35%亚组中获益更为显著，但在LVEF≤25%亚组中无明显获益，且对心房颤动和正常窦性心律患者的临床效果相似。患者1年和3年的生存率明显优于风险评分的预测。这项研究进一步提供了CCM治疗症状性心衰患者的长期临床经验。

早期的Optimizer Smart系统需要在心脏中植入三根电极，包括一根右心房电极和两根右心室电极，两根右心室电极可同时用于感知和传递CCM信号，而右心房电极仅用于感知心房除极的时机，这限制了CCM在心房颤动患者中的应用。新一代Optimizer Smart系统摒除了右心房电极，仅保留两根右心室电极，但提供的CCM信号与前者相同。FIX-HF-5C2是一项前瞻性、多中心研究，旨在研究新一代双电极Optimizer Smart系统的性能、安全性和有效性，研究结果表明，双电极系统能够传递与三电极系统同样的CCM信号（包括心房颤动患者），同样具有安全性和有效性，并较三电极系统有更低的设备不良影响（如三尖瓣反流）［25］。经新一代Optimizer Smart系统植入CCM，手术并发症发生率较低，仅与双腔起搏器植入术相似［26］。

3. 3 总结

本研究4例患者均植入最新的第五代CCM，无围术期不良事件发生。术后30 d随访结果显示，植入CCM前LVEF为25%～45%的3例患者均明显获益，1例植入CCM前LVEF＜25%的患者获益不明显，这与上述研究结果一致［24］。这例术后无明显获益的患者在术前已通过心脏团队评估无CCM植入适应证，但患方强烈要求试行CCM植入治疗，术后结果也进一步证实CCM在心肌严重纤维化、LVEF＜25%的心衰患者中获益不佳。本中心在CCM植入术中发现，4例患者右心室室间隔均有不同程度心肌纤维化，尤其在缺血性心肌病患者中明显。既往研究表明，非缺血性心肌病患者较缺血性心肌病患者的CCM获益更加显著［27］。本中心2例缺血性心肌病患者通过术前完善CMR检查，明确了心肌纤维化部位和程度（右心室室间隔），术中根据CMR结果及时调整电极位置，术后均明显获益于CCM。所以，建议术前如无禁忌，所有慢性心衰患者应完善CMR检查，明确心肌纤维化部位及程度，以指导术中电极定位与调整。

除2例患者术前因基线血压低未接受左西孟旦治疗外，另外2例患者术前均应用了左西孟旦，用药后LVEF有明显改善，且术中植入CCM即刻LVEF显著增高。有研究表明，左西孟旦是一种Ca2+增敏剂，可直接与肌钙蛋白C结合，使Ca2+诱导的心肌纤维蛋白空间结构稳定，从而在不增加心肌耗氧的情况下加强心肌收缩力［28-29］。左西孟旦和CCM对心肌细胞Ca2+均具有正性影响，且本研究中两例术前对左西孟旦敏感的患者术后对CCM也敏感，这似乎表明术前对左西孟旦治疗反应良好者术后CCM的治疗效果也显著，但二者是否有必然联系，尚需进一步研究证实。术前如无禁忌，可使用左西孟旦进一步明确CCM植入适应证。

虽然CCM植入术具备良好的理论基础和大量循证医学证据，但是目前的研究数据量不大，随访时间较短，且国内外指南及专家共识均未给出明确推荐级别。综合欧美心衰诊疗指南以及专家共识的观点，CCM的适用人群为“QRS＜130 ms、LVEF为25%～45%、且NYHA心功能分级Ⅲ级”的慢性心衰患者［2，30-32］。CCM目前已被证实是症状性慢性心衰的有效器械治疗方式，在国内广泛开展。临床实践中需严格遵循适应证，根据不同患者制定个性化手术方案，并坚持优化心衰药物治疗及全程管理。随着新一代CCM在国内上市，未来会有更多的心衰患者能够从中获益，同时，需要更多临床研究去进一步证实CCM治疗在东亚人群中的安全性和有效性。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突