靶向治疗与免疫治疗时代肝内胆管癌转化治疗的新策略

施国明 陆品相 曹 军 周 俭 樊 嘉

肝内胆管癌(intrahepatic cholangiocarcinoma，ICC)是起源于二级及以上肝内胆管分支的胆道上皮细胞恶性肿瘤，其发病率仅次于肝细胞癌，约占原发性肝脏恶性肿瘤的10%～15%，并呈逐渐上升趋势[1]。本文将结合晚期ICC系统治疗进展，从ICC的治疗现状、转化治疗(conversion therapy)策略与方法等方面进行阐述，以期为临床医师提供ICC转化治疗的新策略。

1 ICC治疗现状

由于ICC特殊的生物学行为，其侵袭性和转移能力明显高于肝细胞癌，患者5年生存率<5%[2]。目前，手术切除仍是治疗ICC最佳的方法，但大部分ICC患者首次就诊时即伴有周围淋巴结或远处转移，失去手术机会，且根治性切除术后易发生复发和远处转移。研究[3]结果显示，ICC患者中R0切除(未见残癌)仅占34.8%，R1切除(镜下残癌)、R2切除(肉眼可见残癌)和单纯剖腹探查术分别占44.9%、16.4%和3.9%，相对应的术后中位生存时间分别为30、15、6和4个月。对于不可行手术的晚期ICC患者，美国国家综合癌症网络(NCCN)指南推荐以吉西他滨为基础的系统化学治疗(简称化疗)作为一线治疗，但总体疗效不佳。另外，少部分ICC患者通过基因检测后接受靶向治疗并从中获益。因此，提高根治性切除(R0切除)率是延长ICC患者总生存期(overall survival, OS)的关键环节。

2 转化治疗是改善ICC疗效的重要策略

如何改善不可行根治性切除术的ICC患者的生存状况是目前ICC领域研究的重要命题。转化治疗是指经过化疗、放射治疗(简称放疗)、免疫治疗、靶向和联合治疗等方法达到缩小肿瘤、抑制肿瘤生物学行为，实现2期切除，从而使患者获得较长的生存期和较高的生活质量。Bismuth等[4]对53例无法行根治性手术的结直肠癌肝转移患者，先行5-氟尿嘧啶、亚叶酸和铂类等联合化疗，肿瘤降期后再行根治性切除术，在国际上率先提出了转化治疗的概念。高客观反应率(objective response rate, ORR)、快速起效、持续缓解是影响转化治疗疗效的重要因素。所选转化方案的高ORR确保肿瘤缩小，增加手术切除机会，提高R0切除率。快速起效是指转化方案的起效时间(time to response, TTR)保证在短时间内缩小肿瘤，达到转化效果，降低不良反应发生率。所选用的转化方案在取得部分缓解时，需保留一定时间的持续缓解期(duration of response，DOR)以备施行手术。转化治疗已逐渐应用于不可行1期切除的乳腺癌、胃癌、结直肠癌、肝癌等。目前，鲜见关于晚期ICC转化治疗的报道，但晚期ICC治疗方案可为转化方案提供参考。

3 全身化疗是晚期ICC转化治疗的基石

2010年，《新英格兰医学杂志》上发表的ABC-02研究[5]结果，确定了GC(顺铂联合吉西他滨)方案作为晚期胆道恶性肿瘤(biliary tract cancer, BTC)包括ICC的一线标准治疗方案。予晚期BTC患者予GC方案治疗后不仅可显著延长OS和无进展生存期(progression-free survival, PFS)，且GC方案的ORR达26.1%。一项对比GCS(顺铂+吉西他滨+替吉奥)方案与GC方案治疗晚期BTC患者的三期研究[6]结果显示，使用GCS方案的患者中位生存时间[(median survival time, MST)13.5个月比12.6个月]更长，且其治疗ICC患者(78例)的ORR达41.5%。另一项被NCCN指南推荐为晚期ICC一线治疗的方案为Gemox(奥沙利铂联合吉西他滨)，该方案治疗ICC的ORR为10.0%～41.0%。因此，以吉西他滨为基础的化疗方案可作为不可切除ICC患者转化治疗的基本方案。Le Roy等[7]报道了74例不可行1期切除的ICC患者，经过中位6个周期的以吉西他滨为基础的系统化疗后，其中39例(53%)实现降期后手术。全身化疗联合局部治疗如肝动脉灌注化疗(hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC)、钇-90微珠经肝动脉栓塞放疗(transarterial radio-embolization, TARE)、立体定向放射治疗(stereotactic body radiation therapy, SBRT)等方案也可用于进展期或晚期ICC的转化治疗。

4 靶向药物开启晚期ICC的精准转化

基因测序等技术的发展不仅为ICC描绘了肿瘤异质性蓝图，更使发展ICC的精准治疗成为可能。ICC的常见突变包括成纤维生长因子受体(FGFR)1-3融合/突变和扩增(11%～17%)、异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase,IDH)IDH1/2突变(5%～36%)、RNF43突变(9%)、PIK3CA突变(3%～9%)、BRAF突变(3%～7%)、人表皮生长因子受体2(HER2)扩增/突变(7%)、MET扩增(2%～7%)、MET突变(5%)、(EGFR)突变(1%～2%)[8]。成纤维生长因子(fibroblast growth factor，FGF)信号激活已被证实是影响ICC发生、发展的重要机制。针对FGFR家族基因靶点的药物也已成为ICC治疗的希望。培米替尼(pemigatinib，FGFR1-3抑制剂)是首个被美国FDA批准用于治疗晚期胆管癌的靶向药物。FIGHT-202研究[9]显示，培米替尼作为二线药物治疗伴FGFR2重排、融合突变晚期或转移性胆管癌患者的中位总生存期(median overall survival，mOS)达21.1个月，更为惊人的是，其ORR达35.5%。周俭教授团队在2021年欧州肿瘤内科学会(ESMO)大会公布的培米替尼在中国胆管癌人群中的桥接试验结果，在30例可评价疗效的受试者中，15例经独立影像评估委员会评估得到确认反应，ORR为50%，疾病控制率(disease control rate, DCR)为100%(95%CI为88.4%～100%)。因此，培米替尼可作为晚期ICC转化治疗的重要药物。然而，我国胆管癌人群中FGFR2重排或融合突变的比例仅为6.14%。针对FGFR家族基因的同类药物如德拉替尼(derazantinib，FIDES-01研究)、英菲格拉替尼(infigratinib，BGJ398研究)和福巴替尼(futibatinib, FOENIX-CCA2研究)等也取得不俗的成果。仑伐替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶受体(receptor tyrosine kinase, RTK)抑制剂，作用的靶点包括血管内皮生长因子受体1-3(VEGFR1-3)、FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α、KIT和RET。2017年ESMO大会报道的仑伐替尼作为二线药物治疗26例晚期ICC(Ⅱ期)患者的研究结果显示，其ORR为12%，DCR 达85%。IDH1和IDH2基因的错义突变是ICC发生、发展的另一重要机制。2021年，美国临床肿瘤学会(ASCO)大会报道ClarlDHy研究结果，艾伏尼布(ivosidenib)治疗既往治疗失败的IDH1突变胆管癌患者可改善其PFS，但mOS未达到预设值。美国FDA批准艾伏尼布片剂(商品名Tibsovo)用于治疗既往接受过治疗且有IDH1突变的局部晚期或转移性胆管癌的成年患者。遗憾的是，该药物治疗胆管癌的ORR仅为2.4%。2020年11月30日，HER2双抗Zanidatamab(以前称为ZW25)治疗HER2阳性胆管癌，获得美国FDA的突破性疗法认定。2021年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤研讨会(ASCO GI)上公布的ZW25治疗21例HER2阳性晚期BTC(包括12例胆囊癌、5例ICC和4例肝外胆管癌)的一期研究结果显示，ORR为40%。这些靶向药物为开启晚期ICC精准转化提供了重要手段。

5 免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor，ICI)开启晚期ICC转化治疗新篇章

免疫检查点分子(immune checkpoint molecule)是肿瘤形成免疫逃逸的关键机制。ICI已在多种实体瘤治疗中取得不俗的成绩，但ICI单药用于晚期BTC包括ICC治疗的报道较少。Keynote-158研究[10]显示，程序性死亡蛋白1(programmed death-1，PD-1)抗体派姆单抗单药治疗22例经治失败且具有微卫星不稳定性(high microsatellite instability，MSI-H)/错配修复缺陷(deficient mismatch repair，dMMR)的胆管癌患者，其中2例完全缓解，7例部分缓解，ORR达40.9%；故NCCN指南推荐派姆单抗作为二线及以上药物治疗具有MSI-H/dMMR的晚期BTC患者。KEYNOTE-028研究显示，派姆单抗作为二线药物治疗晚期BTC的ORR为13.0%(3/23)。2019年ASCO大会报告另一种PD-1 抗体纳武单抗作为二线药物治疗46例晚期BTC患者的结果，研究者评估的ORR为22%(10/46)，独立影像评估的ORR为11%(5/46)。这些研究提示ICI单药对某些特定ICC人群具有较好的转化治疗价值。

6 联合方案是晚期ICC转化治疗的方向

与其他肿瘤相似，ICC存在高度肿瘤异质性。已有研究证实，不同的肿瘤治疗方式存在协同作用。如仑伐替尼可通过减少局部肿瘤相关巨噬细胞(TAM)数量来调节肿瘤微环境，仑伐替尼联合PD-1单抗可显著增加治疗疗效。吉西他滨可减少循环中髓源性抑制细胞(MDSC)的数量，有利于TAM向免疫刺激表型转变，吉西他滨还刺激肿瘤细胞表达主要组织相容性复合体(MHC)Ⅰ类分子，从而增加其抗原性[11]。铂类药物可通过减少人树突状细胞和肿瘤细胞上程序性死亡配体2(programmed cell death ligand-2，PD-L2)的表达，以剂量依赖的方式增强免疫活性，导致抗原特异性增殖和促进辅助性T细胞(Th)1细胞因子分泌，以及增强T细胞对肿瘤细胞的识别。顺铂联合吉西他滨可显著降低调节性T细胞(Treg)百分比，从而增强免疫活性[12]。这些结果为联合治疗用于ICC转化治疗提供了理论基础。周俭教授团队在2020年ESMO大会上报道特瑞普利单抗联合仑伐替尼及Gemox化疗一线治疗不可切除晚期ICC的研究(NCT03951597)结果显示，ORR 为80%，DCR达93.3%(28/30)，其中3例成功实现转化，完成肿瘤的手术切除。2020年ASCO大会报道的一项Ⅱ期GC联合PD-L1单抗德瓦鲁单抗和(或)细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(CTLA-4)单抗替西木单抗一线治疗晚期BTC患者的二期临床试验结果显示，GC联合德鲁瓦单抗，以及GC联合德瓦鲁单抗和替西木单抗的ORR分别为73.4%、73.3%。2021年10月25日TOPAZ-1研究中期分析结果显示，GC联合德瓦鲁单抗治疗晚期BTC患者获得阳性结果。其他联合治疗模式，如系统化疗联合靶向治疗、系统化疗联合ICI、靶向治疗联合ICI、不同ICI联合等在不可行1期切除的BTC(包括ICC)患者中的转化治疗的ORR为26%～58%。这些联合方案可显著提高晚期ICC患者的ORR，成为晚期ICC潜在的转化方案。

7 结 语

ICC的恶性度高、侵袭性强，通过系统治疗将不可行1期切除的晚期ICC转变为可手术切除的ICC是提高ICC总体生存率的关键。从系统治疗变迁中寻找高效、安全的转化方案是实现晚期ICC成功转化的重要策略。靶向治疗和免疫治疗时代的到来，将为晚期ICC的精准转化谱写新篇章。