经导管主动脉瓣置换术围术期急性肾功能不全的研究现状

李练 方臻飞

近十年来，随着经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）的逐步成熟，主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）的治疗方式发生了根本性的变化。TAVR最初是用于外科主动脉瓣置换术（surgical aortic valve replacement，SAVR）高风险的重度AS患者，PARTNER 3研究［1］中证实了在重度AS患者中TAVR的安全性及有效性优于SAVR，TAVR的适应证从外科手术高风险患者扩大至低风险患者。术中多种危险因素导致患者急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）风险增加，使患者血液透析及死亡率增高［2-3］，但肾功能不全（包括尿毒症）并非AS患者手术禁忌证［4］。近年来通过技术创新，术后并发症的发生已显著减少，但复杂的心肾相互作用仍影响患者预后。有研究表明，TAVR或可终止心肾综合征（cardiorenal syndrom，CRS）的恶性循环［5］。本文主要介绍了TAVR围术期与肾功能恶化相关的危险因素、病理生理机制、预测肾功能不全的生物标记物、预防措施及治疗策略。

1 TAVR 围术期肾功能不全的流行病学

TAVR术后导致AKI的发生率为24.1%［6］。根据胸外科医师协会/美国心脏病学会经导管瓣膜治疗注册研究中心的数据显示，TAVR围术期合并肾功能不全与不良事件高风险相关，但2019年住院透析率较早年相比下降（1.97%比0.40%）［7］。与无肾功能不全的患者相比，合并肾功能不全的患者术后出血、卒中及死亡风险的发生率高［6］。

2 TAVR 围术期肾功能恶化常见的危险因素

2. 1 术前危险因素

TAVR术前与AKI相关的因素包括慢性肾病（chronic kidney disease，CKD）、高血压病、糖尿病、较高的胸外科医师协会或Euro SCORE风险评分、既往经皮冠状动脉介入治疗、外周动脉疾病、慢性阻塞性肺病、血液透析时间及年龄等［8-9］。Adachi等［10］研究中发现男性在行TAVR后发生AKI的风险较女性更高。而Bandyopadhyay等［11］研究得到了相反的结论。Weisbord等［12］研究中显示在CKD的老年TAVR患者中术前CT血管造影（computed tomographic angiography，CTA）导致AKI的发病率为4%～41%。

2. 2 术中危险因素

经股动脉路径是TAVR最常用的路径，经心尖、左锁骨下使用较少，经非股动脉路径时AKI的发生率似乎增加。一项观察性研究中发现，与经心尖相比，经股动脉路径AKI发生率较低（OR0.76，95%CI0.67～0.86）［13］，可能与经心尖路径需要全身麻醉及手术创伤触发炎症反应相关。但一项涉及10 572例的Meta分析显示，全身麻醉与局部麻醉AKI的发生率分别为4.7%、6.5%，对患者术后肾功能的影响并无统计学意义［14］。Miura等［2］回顾性分析显示，围术期AKI的发生与对比剂使用量相关，此外，它与对比剂体积乘以血清肌酐（serum creatinine，SCr）/体重值相关，该值预测AKI的界值为2.99。术中红细胞输注是术后发生AKI的危险因素［3］。动脉粥样硬化栓子是TAVR术中导致AKI的另一个潜在来源。在插管过程中，胆固醇栓塞可导致肾损伤，但栓塞导致的肾功能损伤的发生率尚不明确。就瓣膜而言SAPIEN S3与Evolut R相比，AKI发生率较高，术后AKI发生率分别为4.1%、2.0%［OR2.34 （1.26～4.34），I2=0］［15］。

2. 3 术后危险因素

TAVR术后红细胞输注、血管升压药物及主动脉内球囊反搏的使用等均与AKI独立相关［3，8］。传导阻滞是TAVR术后常见的并发症，术后永久起搏器植入率高达20%，AKI在植入永久起搏器的患者中更为常见［16］。

3 TAVR 围术期肾功能不全的病理生理及发病机制

重度AS致心输出量减少且TAV R 术中低血压导致肾灌注不足，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统（reninangiotensinaldosterone system，RASS）并使交感神经系统兴奋，进而导致液体潴留。神经体液轴的激活使近端小管对钠和水的重吸收增加，维持有效的血容量，但导致少尿和肾充血以致肾功能恶化。TAVR术前及术中使用的高渗对比剂比低渗或等渗对比剂导致肾损伤风险更高，但“低渗对比剂”（400～800 mOsmol/kg H2O）的渗透性仍显著高于血浆的渗透性（290 mOsmol/kg H2O），更重要的是，低渗透性通常伴随着高黏滞度（平均两倍），这是导致AKI发生的一个重要病理生理因素［17］。黏滞度上升延长了肾小管细胞与对比剂的接触时间，增加了其毒性作用（氧化应激导致血管收缩和肾小管细胞死亡），血管收缩的同时，随之而来的髓质灌注不足进一步导致肾功能损伤。

4 TAVR 术后肾功能不全的分期及诊断标准

TAVR术后肾功能不全的诊断标准根据瓣膜研究学术联盟共识-3（Valve Academic Research Consortium-3，VARC-3）对术后肾功能不全的定义［18］。1期AKI至少达到以下1条标准：（1）SCr 7 d内较基线值升高≥150%～200%（≥1.5～2.0倍）；（2）SCr 48 h内升高≥0.3 mg/dl（≥26.4 mmol/L）。2期AKI满足以下条件：SCr 7 d内较基线值升高＞200%～300%（＞2.0～3.0倍）。3期AKI至少达到以下1条标准：（1）SCr 7 d内较基线值升高＞300%（＞3.0倍）；（2）SCr≥4.0 mg/dl（≥354 mmol/L）并且急性上升≥0.5 mg/dl（≥44 mmol/L）。4期AKI要求临时或永久的肾替代治疗。

5 预测肾功能损伤的生物标记物

目前AKI的诊断依据SCr及尿量的变化［18］，但可能会因此延迟治疗24～48 h。中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipoprotein，NGAL）是在AKI的背景下由肾产生的上调最多的蛋白质，已被研究过对急、慢性心力衰竭有诊断和预后价值。一项涉及约2 000例患者的Meta分析主要是在CRS早期通过测定血尿NGAL作为透析和死亡的预测指标，其水平升高对AKI具有预测价值［19］。一项前瞻性研究显示TAVR术后24 h的β-2微球蛋白及胱抑素C水平不仅与AKI的发生显著相关，还可预测慢性肾病的进展［20］。此外，肝型脂肪酸结合蛋白、心型脂肪酸结合蛋白、金属蛋白酶组织抑制剂、胰岛素样生长因子蛋白7、白介素-18、肾损伤标记-1对肾功能不全均有早期预测作用［21］，上述血清学指标可早期预测肾功能变化，指导临床医师在疾病早期制定治疗策略。

6 TAVR 围术期肾功能损伤的预防

6. 1 水化利尿

通过观察数据和一项小型单中心随机试验表明，使用肾保护装置Renal Guard系统（Renal Guard Solutions Inc，Milford，MA，USA）可精细匹配等渗的生理盐水及呋塞米注射剂的用量达到“肾冲洗作用”实现强制利尿，该系统在欧洲广泛使用，它包括一根导尿管、尿袋与系统连接，后者通过静脉将等渗盐水注入患者，同时使用呋塞米注射剂并持续监测尿量（300 ml/h）持续6 h［22］，研究表明，使用该系统可以降低AKI事件的发生率。在一项前瞻性研究中，结果显示肾保护装置组AKI发生率低于对照组［3（5.4%）比14（25.0%），P=0.014］，但无法完全预防AKI的发生［23］。对于促进TAVR术前CTA所用对比剂排泄水化方案目前推荐使用对比剂前1 h及使用后3～12 h静脉用500 ml液体或根据体重［1～3 ml/（kg . h）］调整输液量，该方案已被证明可以降低AKI的风险，不便于术后静脉输液的门诊患者可用口服水化，但暂无足够研究证实其有效性［24］。TAVR术中从主动脉根部注射对比剂，未经“血液稀释的对比剂”直接到达肾动脉，估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）＜45 ml/（min . 1.73 m2）的患者动脉使用对比剂前需要使用等渗液体行预防性水化治疗，理想的水化时机、容量和速率未有定论。对于eGFR＜60 ml/（min . 1.73 m2）的患者接受心脏介入手术时对照组以1.5 ml/（kg . h）的速度进行水化，试验组根据左心室舒张期压力指导补液量，左心室舒张末期压力＜13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）、13～18 mmHg、＞18 mmHg者分别以5 ml/（kg . h）、3 ml/（kg . h）、1.5 ml/（kg . h）泵入生理盐水，两组术中均持续泵入且术后持续4 h。结果显示左心室舒张末期压力指导组的AKI发生率为6.7%（12/178），低于对照组16.3%（28/172），差异有统计学意义（P＜0.05）［25］。Semler等［26］研究显示，持续肾功能不全的患者使用平衡晶体溶液水化后的全因死亡率低于生理盐水水化组（10.3%比11.1%）。确保患者血液充盈，肾接受适当的灌注是预防策略的一部分，但通过单一的干预措施不能预防AKI所有的潜在危险因素［22］。

6. 2 减少对比剂的使用

TAVR患者用于术前CTA成像的对比剂量为120～140 ml。Spagnolo等［27］研究发现身体质量指数＜22 kg/m2、22～29 kg/m2的患者分别注射40 ml、55 ml的对比剂用于64层CTA可获得清晰的影像。由于对比剂可能产生的有害影响，应该避免过量的对比剂［2］。对AS进行良好的术前超声检查、造影评估或者使用磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）有助于减少对比剂的用量。2020年美国放射学会联合美国肾病基金会共识指出，高渗对比剂相对等渗及低渗对比剂的肾损伤风险高，低渗和等渗对比剂在对比剂肾病的发生风险上无差异；并指出动脉注射对比剂比静脉注射对比剂肾损伤的发生率进一步增高［24］。根据以上研究及对比剂造成AKI的病理生理机制，对于肾功能不全的患者尽量减少对比剂的剂量及对比剂与肾小管细胞接触时间、并且选择对比剂时必须兼顾渗透性及黏滞度［17］，可能有助于避免对比剂诱导的肾衰竭。

6. 3 其他

小样本中已经尝试了在TAVR术中使用防止栓塞的脑血管保护装置，这些装置在预防肾血管栓塞方面的适用性值得进一步研究［28］。减少术中快速起搏的时间可以减少肾低灌注时间而预防肾功能恶化［29］。在配对多项共病的因素后，相对经股动脉路径而言，经心尖路径AKI的发生率高，建议采用经股动脉路径［13］。

以上这些研究不仅仅关注“冲洗肾”，还表明了监测血容量状态和优化血流动力学，避免不必要的潜在肾毒性药物的必要性，密切监测SCr、尿量并选择合适的水化液体类型及路径，结合早期肾病护理等措施可改善患者的预后。

7 TAVR 术后出现肾功能恶化的治疗

当患者出现少尿［尿量＜0.5 ml/（kg . h）］时，首先监测SCr并使用强心、扩张血管的药物改善患者肾灌注及全身血流动力学；尿量仍少时可使用利尿剂；避免使用肾毒性药物；静脉注射碳酸氢钠和口服乙酰半胱氨酸被广泛应用于预防血管造影后的AKI和相关不良事件，但目前无明确的疗效证据［30］。若上述治疗均未成功，可考虑使用血液透析治疗。Schiffl等［31］研究显示，早期的血液透析，可改善术后AKI患者的结局。

8 TAVR 围术期肾功能不全患者的预后

在一项回顾性研究中，91%的患者基线时CKD分期≥2期，TAVR术后，大多数术前慢性肾功能不全的患者CKD分期改善或不变［5］。AKI为30 d及1年死亡率的独立危险因素，TAVR术后AKI患者的1年死亡率在10%～70%，而无AKI的患者为3%～40%［32］。与eGFR保持稳定的患者相比，在TAVR后出现eGFR恶化的CKD患者死亡率更高［33］。Bhise等［34］研究结果表明，终末期肾病患者在TAVR术后的死亡率（13.21%）和并发症的发生风险较高。在一项研究中，严重AS合并术后AKI的患者5年生存率为42%，而无肾功能不全的患者5年生存率为67%［35］。

9 结论与展望

AKI是TAVR围术期的常见并发症及合并症，肾功能恶化将导致患者的生存率及生活质量下降，暂无可完全避免该事件发生的手段。目前，重要的是要确定哪些患者在TAVR治疗后发生AKI的风险高，及时的水化仍是预防、治疗的主要方法。同时充分利用TAVR改善血流动力学的优势，对高风险患者密切监测水化状态和充分提高对比剂排泄速度。TAVR后防止栓塞的脑血管保护装置在预防肾血管栓塞方面值得进一步研究。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突