迷迭香酸在心血管疾病中的应用研究进展

骆春旭

（达州中医药职业学院 药学系，四川达州 635000）

心血管疾病（Cardiovascular Disease，CVD）是一类涉及心脏或血管的疾病。近年来，随着经济发展和人们物质生活水平的不断提高，CVD的发病率呈逐年上升趋势。迷迭香酸（Rosrarinic Acid，RA）是一种天然水溶性的多酚类化合物，广泛分布于唇形科、紫草科等植物中。研究表明，RA具有广泛的生物活性，如抗氧化、抗炎、抗病毒、抗菌和抗血栓形成等[1]。近年来，多项临床前研究显示RA能够通过多条信号通路预防心血管疾病，具有抗心肌纤维化、减轻心脏功能障碍和抗心肌细胞凋亡等功能。本文整理了近年来RA在心血管疾病中的应用研究报道，阐述RA在心血管疾病中的最新应用研究进展。

1 迷迭香酸与心肌纤维化

心肌纤维化（Myocardial Fibrosis，MF）是一种以心肌成纤维细胞（Cardiac Fibroblasts，CFs）过度增殖和活化以及细胞外基质（Extracellular Matrix，ECM）过度沉积为特征的疾病，是心肌重塑的重要表现之一[2]。当心肌组织缺血、心肌细胞凋亡时，CFs将转化为肌成纤维细胞并分泌ECM。大量ECM积聚导致心脏传导异常、心脏收缩功能障碍，随后发展为心力衰竭和心律失常等一系列心脏疾病。

Smad3是心肌纤维化发病机制中肌成纤维细胞转分化和ECM合成的关键细胞内介质。敲除Smad3可阻止肌成纤维细胞活化并防止血管紧张素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）诱导的心肌纤维化[3]。腺苷酸活化蛋白激酶（Adenosine Monophosphate-Activated Protein Kinase，AMPK）是心脏能量代谢的关键调节剂，AMPK缺乏会加剧横向主动脉缩窄并诱导的心肌纤维化，AMPK激活减弱了心肌纤维化。ZHANG等[4]的研究报道了RA可减轻心脏功能障碍，抑制体内长期压力超负荷后的心肌纤维化，并能够在体外阻断CFs转分化，其作用机制可能与激活AMPKα和抑制Smad3有关。

血管紧张素转化酶（Angiotensin-Converting Enzyme，ACE）是肾素-血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）的关键酶，其酶解产物AngⅡ通过血管紧张素Ⅱ1型受体（Angiotensin Ⅱ Type 1 Receptor，AT1R）激活成纤维细胞增殖和分化，导致心脏细胞基质纤维化，最终导致心室重构和心肌纤维化[5]。在高血压条件下，AngⅡ可通过AT1R和p38丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen Activated Protein Kinase，MAPK）增加ACE/ACE2比率。LIU等[6]检查了RA对大鼠冠状动脉结扎引起的左心室重塑的影响，发现RA对心肌梗死引起的左心室功能障碍和纤维化具有显著的保护作用，这可能与调节AT1R/p38 MAPK信号通路，从而下调ACE的表达和上调ACE2的表达有关。

2 迷迭香酸与心肌缺血再灌注损伤

急性心肌梗死（Acute Myocardial Infarction，AMI）后的缺血性心脏病是目前引起患者死亡的主要原因，每年约有70万中国人死于该疾病[7]。再灌注治疗是AMI经典的应对策略，但血流突然恢复可能会引起严重的氧化应激损伤和局部炎症反应，并可诱发心肌缺血再灌注损伤（Myocardial Ischemia Reperfusion Injury，MIRI）等[8]。

RA具有很强的抗氧化活性，可预防自由基引起的细胞损伤。已有研究证实，RA对大鼠急性缺血性损伤和缺氧/复氧心肌细胞损伤具有保护作用[9]。QUAN等[10]研究发现，RA可缩小心肌梗死面积，改善心脏功能，缓解心肌梗死区域的病理损伤。研究结果显示RA可通过与核因子κB（Nuclear FactorκB，NF-κB）蛋白结合，抑制α-酮戊二酸脱氢酶（2-Oxoglutarate Dehydrogenase，OGDH）蛋 白 水平，从而减少组织和细胞中活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）的产生，影响NF-κB的活化和核转位，缓解MIRI损伤。

炎症反应是引起缺血再灌注损伤的重要病理生理机制。炎症反应通过激活炎性细胞因子，促进炎症细胞浸润以及血管内皮细胞损伤，介导缺血再灌注损伤。过氧化物酶体增殖物激活受体γ（Peroxisome Proliferator-Activated Receptor γ，PPARγ）可通过负调节巨噬细胞分化和活化过程中诱导的促炎基因的表达来发挥抗炎作用，并且PPARγ激动剂可减少大鼠局部缺血再灌注引起的心肌梗死面积[11]。HAN等[12]首次使用文本挖掘、化学基因组学和化学计量学方法预测RA可能是治疗心血管疾病的有效成分。体内实验表明RA通过激活PPARγ和抑制NF-κB介导的信号通路，从而抑制炎症和减轻MIRI诱导的心肌损伤和心肌细胞凋亡。

3 迷迭香酸与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种危害人体健康的慢性心血管疾病，其主要病变特征是动脉部分脂质沉积伴有平滑肌细胞和纤维基质增生，逐渐形成动脉粥样硬化斑块。有研究表明，动脉粥样硬化性心血管疾病具有高发病率、高致残以及致死性等特点，其发生发展与高血压病、高脂血症、年龄以及吸烟等因素息息相关[13]。

剪切力是血流与动脉表面内皮细胞摩擦产生的一种切向应力，包括高剪切力、低剪切力和湍流剪切力。研究发现湍流形成的低剪切力可诱导AS的形成[14]。低剪切力可提高内皮细胞中ROS水平，降低一氧化氮水平，导致内皮细胞功能紊乱和氧化应激，促进AS的发生发展。林晓琳等[15]使用高脂饲料喂食斑马鱼成功建造AS模型，RA治疗后可显著改善血管中的脂质蓄积。研究者还发现RA可以改善低剪切力引起的血管内皮细胞功能紊乱和炎症反应。这些结果说明，RA具有很好的抗AS作用，其作用机制可能与其降血脂、抗氧化和抗炎作用有关。

4 迷迭香酸与急性心肌梗死

AMI是一种以心肌细胞缺血缺氧死亡为特征的严重心血管疾病，临床上表现为剧烈而持久的胸骨后疼痛、心律失常和急性左心衰竭等，若未得到及时的诊断与治疗，将严重影响患者的生命安全[16]。

牵张激活通道（Stretch Activated Channels，SACs）在牵张性心律失常（Stretch-Induced Arrhythmias，SIAs）中有着重要的作用。SIAs的水平与钠钙交换体亚型1（Sodium-Calcium Exchanger Subtype 1，NCX1）的 过表达和过度活跃相关，NCX1是一种参与调节细胞溶质Ca2+稳态的电性逆向转运体。研究表明，心肌梗死和心力衰竭等心脏病的病理生理学与受损的Ca2+稳态有关[17]。JAVIDANPOUR等[18]研究发现，RA可预防异丙肾上腺素引起的急性心肌梗死后肥大、心功能不全和心律失常，其作用机制与抑制脂质过氧化和NCX1过表达有关。

5 迷迭香酸与糖尿病心肌病

糖尿病心肌病（Diabetic Cardiomyopathy，DCM）是糖尿病患者在代谢紊乱和微血管病变基础上引发的心肌疾病。其发生发展与心肌细胞的结构和功能改变、冠状动脉微血管病变和自主神经病变密切相关，最终会进展为心力衰竭、心律失常等。

沉默信息调节因子1（Sirtuin1，SIRT1）是sirtuin家族的成员之一，在衰老和缺血再灌注模型中具有心脏保护作用。研究表明SIRT1通过介导PPARγ辅助活化因子1α（PPARγ coactivator-1α，PGC-1α）的脱乙酰化来调节线粒体能量代谢和线粒体生物合成[19]。DIAO等[20]发现RA可以改善心脏收缩和舒张功能，降低DCM小鼠的血糖和脂质水平，改善DCM小鼠受损的心肌线粒体结构。此外，RA可以上调DCM小鼠和高糖处理的H9c2心肌细胞中SIRT1和PGC-1α的表达，这些结果表明RA可以通过SIRT1/PGC-1α通路改善糖尿病心肌病小鼠的心功能不全和线粒体损伤。

6 结语

目前，心血管疾病已经成为了严重威胁人类生命健康的疾病之一。迷迭香酸植物来源丰富，可以通过调节多种信号通路，发挥减轻心脏功能障碍、抗氧化、抗炎、减少心肌细胞凋亡以及减轻线粒体损伤等多种药理作用，在预防心血管疾病领域具有良好的应用前景。上述结果只局限于体内研究，还需设计临床试验探讨迷迭香酸预防心血管疾病的安全性和有效性。