基于计算机模拟的网络药理学在现代中药研究中的应用

陈天翱，陈翱天，陈封政

（1.西南交通大学 利兹学院，四川 成都 610000；2.北京交通大学 计算机与信息技术学院，北京 100044；3.乐山师范学院 化学与资源环境学院，四川 乐山 614000）

中药和西药是生活中常见的不同类型的药物，它们治疗疾病的物质基础和作用机理是类似的，都是药物中的化学物质与人体靶标结合后调节机体生理代谢过程而发挥作用，但中药又很独特，它是一种多成分、多靶点协同作用的混合药物。中药成分复杂，按照传统方法来研究中药费时、费力、效率低下，因此可以将西药的研发模式——“化学物质—人体靶标—疾病”应用于中药研发。随着计算机科学、大数据科学、人工智能、网络药理学和生物信息学的技术进步及融合发展，基于计算机模拟的网络药理学逐步发展并快速成长。

1 网络药理学的起源

借助人工查阅海量专业文献，建立各种类型的数据库，比如中药化合物成分库、化合物的物理化学性质库、化合物分子三维结构库、人体靶标库、疾病信息库，然后通过药物成分与靶标的对应关系、靶标与疾病的对应关系，借助计算机语言，通过网络数据挖掘和数据库整合，形成一个基于计算机模拟的网络药理学研究模型，并应用于现代化中药研究中。

国内有关网络药理学的最早报道见于中国中医科学院基础理论研究所刘德麟研究员团队2006年的2篇文献，他们认为可以用中药分子方剂取代中药方剂[1]，并运用中医的经验和理论，提出创造新的、先进的药理理论与药物分子方剂学、网络药理学、网络调节药[2]。2007年，清华大学李梢[3]提出了基于网络的中药方剂学研究框架的构建。同年，英国科学家HOPKINS首次明确提出了“网络药理学”（network pharmacology）的概念[4]。2008年，英国科学家SANDERS等[5]讨论了相关的分子和神经网络药理学麻醉剂作用于G蛋白偶联受体，HOPKINS[6]认为网络药理学是药物发现的下一个新模式。网络药理学的出现为困境中的新药研发带来了新的光明[7]，美国科学家BIANCHI[8]讨论了网络药理学与靶标的关系，英国科学家JANGA和TZAKOS[9]认为通过基因组学方法可将药物成分-靶标网络综合应用于药物研发。

2006—2009年有关网络药理学的论文不足10篇，是网络药理学的开创和奠基过程。从2011年开始将计算机模拟引入相关研究之后[10-14]，相关论文数量开始呈倍数增长。2019年以“网络药理学”为“篇关摘”检索词在中国知网（https://cnki.net/）搜索，相关论文有1 100篇，2020年相关论文暴增到1 800余篇，2021年相关论文已达到惊人的3 300余篇。

2 基于计算机模拟的网络药理学在现代中药研究中的应用

2.1 中药化学成分数据库与网络建设情况

基于计算机模拟的网络药理学在现代中药研究中主要集中于《中国药典》记载的药物。2002年，相关学者开发了一个数据库TCM Database@Taiwan（http://tcm.cmu.edu.tw/），包含了443味中药，该数据库中的化学物质经过了计算机模拟筛选，能用于计算机辅助药物设计。2013年，华东师范大学薛瑞超开发了TCMID中药综合数据库（http://www.megabionet.org/tcmid/，现已无法使用）[15]，该数据库收集了8 159味中药，并通过网络挖掘技术和数据库整合技术将3 791种疾病，6 828种药物和17 521种疾病蛋白关联起来，但由于数据收集过程依赖自动化的爬取方法，导致数据质量有所欠缺。2015年西北农林科技大学开发了一个整合了药物化学、药代动力学和药物-靶标蛋白-疾病网络的中药系统药理学数据库和分析平台 TCMSP（https://old.tcmsp-e.com/tcmsp.php）[16]，收集了《中国药典》中的500味中药中30 069个化学成分，该数据库形成了一个全面的中药-活性成分-人体靶标-疾病互相作用的网络，是一个集大成的融合数据库。

上述多种数据库的建设基本形成了多种网络：（1）中药成分、组分或中药材与靶点、疾病的相关性网络（“中药-靶点-疾病”网络）。通过该网络评价中药不同配伍调控生物网络的强弱程度，揭示方剂配伍的科学内涵。（2）“疾病-基因-靶点”网络。通过该网络发现成分的作用靶点和途径，提高对中药药效和作用机制的认识。（3）药性、功能主治、毒副作用等属性为基础的网络。通过该网络能阐述中药药性与疗效间的相关性。

2.2 基于计算机模拟的网络药理学研究中药的主要模式

基于计算机模拟的网络药理学在现代中药研究的主要模式有：单一化学成分-单一靶标-单一疾病、单一化学成分-多靶标-多种疾病、单味中药-单一靶标-单一疾病、单味中药-多靶标-多种疾病、复方中药-单一靶标-单一疾病、复方中药-多靶标-多种疾病等多种模式。其中单一化学成分-单一靶标-单一疾病相对简单，复方中药-多靶标-多种疾病等多种模式则显得非常复杂。比如聂承冬等[17]以单味中药连翘为研究对象，通过数据挖掘和TCMSP数据库，获得了连翘中的26种化学成分，然后通过多靶标等数据库，确定了连翘主要成分的561个基因靶点，然后将癌症相关基因于药物靶点映射，最终确定连翘抗肿瘤的靶点基因为186个，发现了AKT1、IL-6、ESR1、CCND1等关键靶点及 20条信号通路，揭示了连翘抗肿瘤的分子机制。王博龙等[18]以冠心宁注射液为研究对象，通过TCMSP数据库平台获得了11种有效化学成分，通过靶点数据库筛选出了142个潜在的治疗心血管疾病的靶点，发现了20条相关信号通路，阐明了冠心宁注射液通过促纤溶、抗炎、调节激素、抗氧化、抗凝以及维持心血管功能稳态等作用治疗心血管疾病的机理。

2.3 基于计算机模拟的网络药理学研究中药的基本流程

基于计算机模拟的网络药理学在现代中药研究的基本流程：从中药系统药理学数据库选取活性成分，然后通过数据库中活性化合物的ADME参数中的口服利用度参数、类药性参数、小肠上皮细胞渗透性参数及药物半衰期参数等确定出“有效候选成分”；然后继续从数据库中获得“有效候选成分”所对应的“靶标”和“疾病信息”，从而建立起中药活性成分-靶点网络和靶点-疾病网络，通过专用软件，对中药活性成分-靶点网络和靶点-疾病网络进行整合，构建出中药活性成分-靶点-疾病网络，从而预测中药的治病机理；然后在借助计算机模拟的网络药理学预测的基础上，通过实验模型对筛选出的化学成分进行靶点实验验证，从而促进中药的深度研发。

3 基于计算机模拟的网络药理学的发展现状及前景

在计算机模拟的网络药理学研究领域里发文数量最多的国内研究机构包括北京中医药大学、山东中医药大学、湖南中医药大学、广州中医药大学和南京中医药大学。刊文量最多的国内期刊分别是《中草药》《中国中药杂志》《北京中医药大学学报》《世界中医药》和《中国实验方剂学杂志》。

目前计算机模拟的网络药理学应用于中药研究正快速蓬勃发展，比如中药成分数据库、靶标数据库及疾病数据库的完善及整合技术，以及网络药理学与传统中医症候学相结合，以疾病或症候生物分子网络为靶标，通过网络药理学计算机模拟和实验，阐述了传统方剂学的作用机理与现代药理活性，为科学理解中医药内涵提供了一些全新的方法[19-21]。此外，提出了计算机模拟与实验相结合的、以“网络计算-组合干预-协同模块”为特点的、复杂疾病精准预防的生物分子网络研究新途径，为中药成分的协同效应分析提供了新手段[22]。2021年，世界中医药学联合会发布了《网络药理学评价方法指南》，给计算机模拟的网络药理学应用于中药复杂体系的研究提供了规范和新的思路[23]。尤其是近两年，采用计算机模拟的网络药理学来研究中药单方或复方在预防和治疗新型冠状病毒肺炎（COVID-19）方面成效显著[24-28]，累计已发表相关论文400余篇，筛选出了多个单方、复方中药，探讨了单方或复方中药的多成分、多靶点、多通路发挥的整体调节作用，从而预测了单方或复方中药治疗新型冠状病毒肺炎的作用机制。

尽管目前有关网络药理学的研究进入了快速发展时期，但仍有一些问题值得注意：（1）数据库中收集的有关中药的化学成分往往是从野生或原生药材中分离出来的，而目前临床使用的中药绝大部分是人工栽培的品种，且这些药材还需要经过炮制、煎煮等程序，药材中的化学成分已经发生了不小的变化；（2）中药的化学成分含量高低不等，但化学成分库里几乎等同处理，忽略了成分的含量差异；（3）中药中的化学成分复杂，是不同类别的化学成分的有机融合，而不是简单的成分加和；（4）数据库中的疾病名称主要来源于西医，与中医体系中的疾病不能完全等同；（5）药物经过胃肠的酸碱及酶的作用，入血成分变化较大，故导致模拟结果与实际情况有偏离；（6）模拟模型及结果要通过动物模型的实验验证。

4 结语

随着数据库的不断完善、组学技术的引入、人工智能的进步、计算机技术和实验方法的不断完善，基于计算机模拟的网络药理学有助于系统研究中医药的物质基础、作用机理，促进中药的新药研发。