喷雾剂制备工艺与质量标准的研究进展

李梦祺，杨双，何彦霏，屈欣钰，韩宁娟

（西安培华学院，陕西西安 710125）

喷雾剂是传统医学与现代技术相结合的产物，是一种将内容物以雾状形式释出的制剂。由于传统剂型对人体具有较强的刺激性和副作用，人们迫切希望能研制出一种避免肝脏首关效应、毒副作用少、使用方便的剂型。目前，运用喷雾剂进行治疗的研究越来越多，剂型研究与应用取得了一定的发展。但是想要在临床实践中发挥喷雾剂的优势还要做很多工作，如喷雾剂制备工艺的优化，不仅要考虑主治功能，还应考虑影响其质量控制及安全性的因素，只有选用合理的工艺流程才能保证喷雾剂的临床疗效。本文综述了近年来国内外不同种类喷雾剂的制备工艺与质量评价，旨在为喷雾剂的临床应用提供参考标准。

1 喷雾剂制备工艺

喷雾剂指在特制装置中加入由药物及辅料制成的溶液、乳状液或悬浮液，应用手动泵的压力、高压气体、超声振动等方法将其中的药液呈雾状释放，喷射到黏膜及皮肤等部位发挥全身或局部作用。与片剂、胶囊、冲剂等剂型相比，喷雾剂具有独特的优势。（1）可使药物呈细小雾滴状，直达并作用于病变部位，避免经肝脏的首关效应使药效减低；且局部浓度高，起效迅速，延长药物的作用时间的同时还可达给药剂量准确、毒副作用小的效果。（2）喷雾剂具有靶向给药的特点，其中的一些小分子药物可通过鼻腔给药绕过血脑屏障作用于大脑，用于治疗神经系统性疾病[1]；在体外用药上，药物呈雾状直达病灶，减弱治疗时给患处施加的压力，从而减少患者疼痛。（3）喷雾剂独特的给药形式，极大地方便了需要敏感部位用药的患者，如口腔、皮肤及腔道黏膜的用药。（4）在喷雾剂的制备上，其工艺基本成熟，工艺过程可控，具有良好的重现性、制剂质量和稳定性；且产品大多轻巧便携，使用方便。因此，喷雾剂在临床治疗上有着广泛的应用潜力。

1.1 溶液型喷雾剂

这类喷雾剂通常在可溶性主药中加入水、醇或生理上可用的酸使主药溶解，经过滤后向滤液中加入抗光剂、抗氧剂、辅剂和调味剂，得喷雾剂的浓缩液，经脱色、过滤、灭菌后分装入市售带喷雾装置的喷雾瓶内，即得所需喷雾剂。

刘永新[2]选用辛夷、苍耳子、白芷等十一味中药作为主药，采用热循环回流法得到水液，经减压浓缩配以95%乙醇得鼻病喷雾剂，具有祛风、开窍、活血和解肌之效，可用于各种慢性鼻炎的治疗。姚思好等[3]将十二烷基硫酸钠溶于热蒸馏水中，另取硝酸硫康唑加聚山梨酯-80搅拌均匀，缓慢加入上述溶液并使其溶解，静置过滤，再依次加入生物碱精制品、氮酮后，加蒸馏水定容，装瓶，制得性质稳定且符合感官评价质量要求的马齿苋生物碱喷雾剂。

1.2 乳状液型喷雾剂

这类喷雾剂由两种或两种以上互不相溶的主药作为水相或油相，加入乳化剂、pH调节剂、渗透压调节剂等按照一定的配比方法制成药液，分装入市售带喷雾装置的喷雾瓶内，即得所需喷雾剂。

曾春姣等[4]以肉豆蔻酸异丙酯为油相，蓖麻油聚氧乙烯醚为乳化剂，丙三醇为助乳化剂，称取猫爪草提取物适量加入上述辅料中，37 ℃恒温水浴搅拌使提取物完全溶解，在搅拌下滴加水相，即得猫爪草提取物纳米乳液，装入冷喷壶即得猫爪草纳米乳喷雾剂，实验证明猫爪草纳米乳喷雾剂对慢性咽炎具有一定的疗效。尚磊[5]以硬脂酸与三乙醇胺反应生成三乙醇胺硬脂酸肥皂作乳化剂，薄荷、广蕾香和桂枝三味中药采用水蒸气蒸馏法提取其中的挥发性物质，提取液、挥发油及药渣待用；金银花、板蓝根、连翘、百部4味药与上述药渣混合，用水煎煮提取；最后将两部分水提液合并浓缩，并加入适当浓度的乙醇进行醇沉精制处理。所得到的中药提取液可作为成品乳剂中的水相，而提取所得的挥发油与薰衣草油、色拉油合用作为油相，通过适当的乳化剂作用将其制成最终的成品中药消毒喷雾乳剂。该乳剂可提高药物对皮肤和黏膜的渗透性，增加药物吸收，减少组织刺激，提高药物成分生物利用度和安全性。

1.3 混悬液型喷雾剂

这种喷雾剂将难溶性固体药物的主药分散于水或醇中，在均质机高速搅拌下使药物微粒化，加入辅料后灌装于市售带喷雾装置的喷雾瓶内，即得所需喷雾剂。

任晓维[6]为了研制疗效好、持续时间长的新型治疗过敏性鼻炎的药物制剂，以结冷胶为凝胶基质，以制剂的黏度、成凝后黏度为评价指标，采用正交试验筛选了凝胶基质（去乙酰结冷胶）、助悬剂（黄原胶）与润湿剂（甘油）的最佳配合比例，并结合主药与鼻黏液的特点，将糠酸莫米松制备成离子敏感型的鼻用即型凝胶喷雾剂，提高对过敏性鼻炎的疗效。陈亮等[7]采用高压均质工艺对丙酸氟替卡松原料进行微粒化，应用Box-Behnken响应面设计对微粒化工艺中均质压力、循环次数、混悬液药物浓度3项参数进行了优化，得到的最优微粒化工艺为均质压力50 MPa、循环6次、混悬液药物浓度10%。在此基础上制备的丙酸氟替卡松鼻喷雾剂雾滴粒径分布及喷射模式均符合美国药典的要求，具有良好的喷雾特性，可显著促进药物的吸收。修涞贵[8]将丙酸倍氯米松溶于不同浓度的乙醇水溶液中，在均质机高速搅拌下（3 000～15 000 r/min）加入上述乙醇溶液，使药物在混悬液溶剂中重结晶成微小晶体，达到混悬目的，得到治疗过敏性鼻炎的混悬液型喷雾剂。该方法具有工艺简单、操作方便、降低成本以及对环境没有污染等优点。

2 质量控制研究

喷雾剂的质量控制研究，一方面应与液体本身的特性相结合，根据原料和制剂的制备工艺全面评估药液本身的性质，按《中华人民共和国药典》相关要求对喷雾剂的质量进行检查；另一方面，中药喷雾剂在制备工艺上受容器限制，需重视喷射角、粒径分布、雾流流速以及喷射模式等性质的考察，以保证制剂质量的均一、稳定[9]。

2.1 药液性质的影响

药物的吸收、分布和制剂的稳定性、药物本身的理化性质是紧密相关的。在液体药物制剂中，药物的溶解度、油水分配系数、分子量和pKa等性质决定其是否易透过黏膜被人体吸收，而溶液的pH、缓冲剂、溶剂、离子强度、表面活性剂、赋形剂与附加剂等可能影响主药的稳定性。对于具有不同给药部位的不同类型喷雾，药液的质量控制标准也有对应的侧重点和差异。

中药喷雾剂一般味道较苦，常加入不同类型的矫味剂来改善口感，以利于服用，常用的矫味剂包括薄荷油、甜菊苷、香精、海藻酸钠、阿司帕坦等。左晓春等[10]在复方玄参口腔喷雾剂的制备中加入薄荷脑作为矫味剂，气味清凉，芳香，使患者容易接受。宋良伟等[11]在盐酸氨溴索口腔喷雾剂的制备中加入木糖醇、乙酰磺胺酸钾、三氯蔗糖、香精等作为矫味剂，明显降低主药苦味，增加了患者使用顺应性。

药物透皮吸收是影响喷雾剂质量的关键，药物结构和性质（包括药物的溶解特性、药物在角质层和活性皮层面的分配、药物的化学结构、药物熔点等）、附加剂和溶剂性质（包括溶剂的极性、附加剂的pH、表面活性剂、高分子材料和透皮吸收促进剂）均对透皮吸收影响较大。王曙东等[12]发现复方红茴香喷雾剂的有效成分为槲皮苷与丹皮酚，其中槲皮苷未加促渗剂时难以经皮渗透；以1%氮酮、2%薄荷油、1%PEG400和2%冰片为促渗剂加入药物制剂后，槲皮苷透过率由不足2%提高至57.8%，说明促渗剂可使药物易于通过角质层进入皮肤深层，更好被人体吸收。在体外透皮吸收过程中，喷雾剂溶液体系的药物容纳能力也会影响透皮吸收率。夏立武等[13]结合雌二醇的溶解性，考察了其在含有不同成分生理盐水中的饱和溶解度，发现在40%PEG 400生理盐水溶液中雌二醇饱和溶解度达182.34 μg/mL，可满足用药需求。

2.2 生产设备及产品装置的影响

喷雾剂在临床中应用广泛，在利用特殊装置给药时，药物可作用于呼吸道、腔道黏膜或皮肤，所以药物疗效也与特殊的给药装置相关。因此，喷雾剂质量评价的研究标准不仅要对药物本身有效成分的质量进行规定，还要考虑特殊装置的质量规范。

中药种类繁多、萃取工艺复杂，不同产品之间干燥程序与工艺差异非常大，特别是中药具有高糖、不易流动和强吸湿等特点，加大了生产难度。某公司开发出用于中药提取物的特殊干燥装置，解决了中药产品喷雾干燥设备中材料粘壁等问题，显著提高生产率和产品产量，产品质量也得到了进一步提升[14]。

邓春丽等[15]参考FDA的方法对三七总皂苷鼻用喷雾剂的粒度分布、喷雾几何学及喷射模式进行质量控制评价，发现该喷雾剂具有良好的喷雾特性，本研究为国内喷雾剂质量评估体系的建立与完善提供了一定的参考。涂兴明等[16]对复方大黄喷雾剂质量控制进行研究，检测了产品的喷射稳定性，发现产品喷射量批次内较为稳定，但批次间差异较大。何杰[17]对G-2407-4口腔喷雾剂进行了质量控制研究，分别在室温下，40 ℃、RH75%和25 ℃、RH92.5%条件下放置10 d，记录喷雾泵的平均每喷剂量及RSD值，并研究了不同条件下的喷雾泵密闭性，发现该制剂定量准确，重复性与密封性良好。RUDMAN等[18]采用锥形束CT扫描造影技术研究了鼻用喷雾剂和滴鼻液在鼻腔内的沉积模式，为研究鼻用喷雾剂在鼻腔内的分布模式提供了新的技术依据。

3 安全性及刺激性研究

喷雾剂的给药部位主要在皮肤、口腔和鼻腔黏膜等，药物对各处黏膜的刺激性、过敏原性、毒性和副作用与喷雾剂的安全性直接相关[9]。罗媛等[19]利用豚鼠进行紫金透骨喷雾剂皮肤刺激性试验，观察用药后全身状况与皮肤的变化，发现单次或多次给药均对破损皮肤有轻度刺激性，但经48 h后刺激性会消失；溶媒对照组均未表现出刺激性。说明紫金透骨喷雾剂局部用药安全性良好，在临床上可用于轻微受损的皮肤。黎民祥[20]对小儿鼻窦炎患儿进行对照实验，观察两组患者的治疗有效率及不良反应率，发现使用糠酸莫米松鼻喷雾剂的患者症状得到了改善，且对患儿生长发育无影响，不良反应较少，耐受性好，安全性高。

4 结语

随着实验技术手段的提高及各学科的发展，喷雾剂剂型特点和剂型优势得到了充分发挥，如在植物化学的研究中发现的多种活性成分，利用喷雾剂的给药特点可以很好地发挥其疗效。与此同时，必须不断提高科学质量标准，完善喷雾剂制备工艺与质量评价体系，设计出更加科学、标准、精细的喷雾剂制备工艺流程。