1例以不明原因发热为症状的感染性心内膜炎患儿的诊治报告

吕慧敏 高晓音 秦道刚 王 军 范玲玲 蒋树娟

聊城市人民医院儿科，山东 聊城 252000

不明原因发热是指发热持续3周以上，体温至少3次 ＞ 38.3 ℃，经过至少1周在门诊或住院的系统全面的检查仍不能确诊的一组疾病，经典型发热待查可归纳为4类：感染性疾病、非感染性炎症性疾病、肿瘤性疾病、其他疾病［1］。在感染性疾病中，应警惕感染性心内膜炎（infective endocarditis， IE）。IE是细菌、真菌或其他微生物感染后经血液循环直接导致的瓣膜或心室壁内膜的炎症，链球菌和葡萄球菌是主要的病原体。在儿童中，IE的发病率比成人要低得多［2］，每年每10万名儿童中有0.34至0.64例患者发生［3］，先天性心脏病是儿童感染性心内膜炎的主要危险因素［4］。本文通过报告1例以不明原因发热为症状的感染性心内膜炎患儿的诊治，旨在提高临床上对本病的认识，减少误诊和漏诊。

1 临床资料

1.1 一般资料

患儿，女，10岁，因“间断发热30天”于2021年1月17日入院。入院前30天开始发热，体温最高38.6 ℃，热峰1 ~ 2次/d，外院先后予输注阿莫西林6天、口服头孢克肟、罗红霉素3天、输注头孢哌酮舒巴坦14天、阿奇霉素8天、丙种球蛋白17.5 g（416 mg/kg），体温可降至正常，最长间隔5天，近3天体温反复。患儿发病以来无乏力、盗汗，无口腔溃疡、皮疹，无关节肿痛等。既往史：3岁时发现先天性心脏病：二叶式主动脉瓣并重度狭窄、主动脉弓降部缩窄、动脉导管未闭。手术史：2013年8月、2013年11月分别行主动脉弓降部狭窄成形术、主动脉瓣二叶畸形球囊扩张术；2020年12月行主动脉球囊扩张成形术。家族史无特殊。入院体格检查 ：T 36.2 ℃，P 116 次/分，R 25 次/分，Bp 130/73 mmHg（1 mmHg = 0.133 kPa），Sp0299%，体质量42 kg，皮肤黏膜欠红润，未见皮疹及出血点，浅表淋巴结无肿大。口唇欠红润、无发绀，无龋齿，咽部充血，扁桃体无肿大。前胸正中、左侧腋下分别可见长约8.5 cm、10 cm手术疤痕，愈合良好。心律齐，心音有力，心前区可闻及Ⅲ/Ⅵ级收缩期杂音，向颈部传导。

1.2 检查

入院后查血常规 + C反应蛋白（C-reactive protein， CRP）：白细胞9.64 × 109L-1，中性粒细胞占比70.7%，血红蛋白100 g/L，CRP 97.22 mg/L；血沉51 mm/h；心脏彩超：符合主动脉瓣二叶畸形球囊扩张术后声像图改变，降主动脉缩窄术后超声所见，考虑主动脉瓣赘生物，左房大、左室肥厚，二、三尖瓣轻度返流，左室收缩功能正常（图1 ~ 2）。肝功、肾功正常。尿常规：隐血（+），红细胞计数28.3/μL，红细胞5.09/HP。衣原体抗体IgM（+）。血培养：缓征链球菌/口腔链球菌，对头孢曲松、利奈唑胺、万古霉素等敏感。免疫性指标未见异常。

图1 左冠状动脉开口附近可见一大小约3 mm× 6 mm豆粒样强回声，约1点钟方向可见两处强回声甩动（红色箭头所指）

图2 主动脉瓣略厚，回声增强，开放时呈两叶形态（红色箭头所指）

1.3 诊断

1.3.1 结合患儿发热时间长、贫血、有基础先心病、多次心脏手术病史及感染指标明显升高的特点，怀疑感染性心内膜炎，但诊断依据不足。

1.3.2 心脏超声检查提示主动脉瓣赘生物，血培养示缓征链球菌/口腔链球菌，参照2010年中华医学会儿科学分会心血管学组及《中华儿科杂志》编辑委员会“儿童感染性心内膜炎诊断标准建议”［5］符合1项主要标准和3项次要标准， IE临床确诊。

1.3.3 合并症：败血症、轻度贫血、脾大、血尿、衣原体感染。

1.4 治疗

1.4.1 根据患儿病原学药敏结果，参照欧洲心脏病协会（ESC）［6］及美国心脏病协会（AHA）［7］IE指南选择抗生素。

1.4.2 入院后予头孢曲松及口服罗红霉素抗感染，同时口服阿魏酸哌嗪片保护肾脏。1月18日根据血培养结果，调整为万古霉素0.5 g（3次/d），有效抗生素治疗21 d后，体温正常，但CRP仍偏高，万古霉素血药浓度9.12 mg/L，2月7日测体质量41 kg，万古霉素剂量增至0.6 g（3次/d）。2月17日复查CRP为 50.15 mg/L，不排除万古霉素血药谷浓度过低诱导耐药。依据药敏调整抗菌药物为利奈唑胺410 mg（3次/d），同时口服益生菌调节肠道菌群，补充VK1预防出血。2月27日复查血常规 + CRP正常，3月1日应用抗生素足六周，安排出院。

1.5 随访

出院1月后复查，白细胞11.05 × 109/L，Hb 115 g/L，CRP 9.31 mg/L，血沉8 mm/h，心脏超声提示主动脉瓣约1点钟方向左冠瓣升主动脉侧见大小约2.8 mm × 2.8 mm强回声团块甩动。后赴外院复查，赘生物逐渐增大，出现心力衰竭、瓣膜重度反流，建议手术治疗，因未行手术治疗，1年后患儿病逝。

2 讨 论

本例患儿入院时临床表现为反复发热、贫血，抗感染治疗似乎有效，但体温反复，这种情况要考虑以下情况：①反复发热最常见病因是感染，儿童感染部位多见呼吸道、消化道、神经系统等，但临床表现不符合，除此之外，长期发热我们还需考虑感染源一直存在（如感染性心内膜炎、深部脓肿等），常规抗生素无法彻底清除致病菌；②抗生素不敏感，剂量不足，疗程不足，或者产生了耐药；③特殊致病菌感染，比如真菌、病毒、寄生虫等，或特殊细菌，如布氏杆菌、结核杆菌等；④反复发热还需要考虑是否为自身免疫系统疾病及肿瘤等［8-9］。

本例患儿3岁时发现重度二叶式主动脉瓣狭窄，先后多次有先心手术病史，本次发病后多次查CRP、血沉等升高，伴轻度贫血，应高度警惕感染性心内膜炎，入院后血培养提示缓征链球菌/口腔链球菌，是典型的IE致病菌，结合超声心动图发现主动脉根部可见赘生物，符合1条主要标准（超声心动图发现主动脉根部可见赘生物）和3条次要标准（有基础心脏病史、发热、血培养阳性），临床确诊IE。感染性心内膜炎在儿童患者中诊断的平均年龄为10.3岁，年龄分布呈双峰分布，在婴儿期和青少年后期达到高峰［10］，该患儿发病年龄与之相符。先天性心脏病是儿童IE的易感因素，其中主动脉瓣二瓣化畸形是导致先天性心脏病合并IE的主要类型，链球菌属依然是先天性心脏病合并IE最常见的致病菌［11-12］。伴有左心室流出道梗阻的先天性心脏病患者更容易发生IE，这可能是由于左心室流出道梗阻术后残留的血流动力学病变［13］。

近年来IE的发病呈年轻化上升趋势，多见于先天性心脏病及其术后患者，临床表现多样且有不典型化的趋势，病程中易出现多系统并发症，病情演变多样化，对儿科临床工作者具有一定的挑战。侍效春等［14］对425例IE患儿临床特征分析，发现从发病至确诊的中位时间为10周，存在明显的诊断延误，应提高对IE警惕。IE并发症以心力衰竭最常见，其次是脏器栓塞，尤其是脑栓塞。临床工作中对于发热患者，询问病史时注意有无心脏疾病及心脏手术病史，体格检查时注意有无心脏杂音，及时完成血培养及心脏超声检查，将心脏超声作为不明原因发热的常规检查。超声检查的敏感度不同，王辉等［15］研究报道，经胸超声心动图和经食管超声心动图对IE赘生物诊断的敏感度分别可达52%和81%，而特异度均在90%以上。目前对抗生素应用广泛，更多的IE患者在未获得病原学证据时即开始了抗生素治疗，使得血培养的阳性率不足70%［16］，这为我们后续治疗增加了难度。感染性心内膜炎另一个重要治疗手段是手术治疗，活动期要把握好手术指征，包括人工瓣心内膜炎、有症状的心衰、重度瓣膜反流、反复的栓塞性并发症、大体积赘生物（＞ 10 mm）、抗感染治疗下持续超过3 d的菌血症和瓣周并发症［17］。

本例患儿治疗过程中存在一个重要问题，抗生素的选用根据2015年欧洲心脏病协会感染性心内膜炎管理指南［6］及患儿血培养药敏结果，选择万古霉素抗感染。抗感染治疗后患儿体温稳定，但感染指标下降不理想。有报道称，儿科患者使用万古霉素每天 ≤ 40 mg/kg时，多数无法达到治疗效果［18］。根据万古霉素临床应用剂量中国专家共识［19］，万古霉素血药浓度过低（＜ 10 mg/L）易诱导耐药，予上调万古霉素剂量，患儿CRP开始有下降趋势，但后来CRP上升，考虑万古霉素未达到谷浓度引起耐药［20］，及时调整为利奈唑胺抗感染。

本例提醒我们，在临床诊治反复发热尤其是有先天性心脏病病史患者应警惕IE的可能；少数主动脉狭窄可以导致IE，IE的治疗过程中应警惕万古霉素耐药，出现耐药情况，及时更换抗生素。

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