配置浓度与患者基础肾功能对万古霉素用药安全性的影响

夏宗玲，倪春艳，蒋 艳，凌 静，董露露，邹素兰(苏州大学附属第三医院药学部，江苏 常州 213003)

耐甲氧西林金黄色葡萄球菌院内感染逐年增多，万古霉素作为首选治疗药物，疗效明确，临床使用率亦逐年升高[1]。万古霉素在体内的药动学消除过程主要是以原型药从肾小球滤过，患者的脏器功能尤其是肾功能对万古霉素的排泄有很大影响，体质弱、病情重以及肾功能减退的患者，万古霉素的排泄清除降低，导致万古霉素在体内蓄积，继而增加万古霉素的肾毒性和耳毒性[2-3]。本研究回顾性分析苏州大学附属第三医院(以下简称“我院”)使用万古霉素并进行血药浓度监测的病例，探索患者年龄、基础肾功能、万古霉素配置方法与血药浓度、用药后肾功能的关系，以降低万古霉素引起肾损伤的风险，提高临床注射用万古霉素使用的安全性。

1 资料与方法

1.1 资料来源

通过院内信息系统，检索2018—2019年我院使用注射用万古霉素(稳可信，美国礼来公司)并进行万古霉素血药浓度监测的病例。纳入228例患者，其中男性149，女性79例，共进行了394例次万古霉素血药浓度测定。患者年龄11～94岁，平均(61.39±17.56)岁。采集万古霉素治疗前后患者尿素氮(BUN)、肌酐(Scr)、内生肌酐清除率(Ccr)、万古霉素用法与用量、血药浓度和采血时间等信息；剔除采血时间异常及万古霉素用法、用量不适宜的病例。

1.2 万古霉素血药浓度检测方法

采用酶放大免疫分析法测定万古霉素的血药浓度[4-5]。仪器为Viva-E型全自动生化分析仪，医疗器械注册证编号为国食药监械(进)字2014第2404372号，生产企业为ELITechGroup B.V。万古霉素检测试剂(酶放大免疫测定法)产品编号为4W019UL，医疗器械注册证编号为国械注进20162400276，生产企业为Siemens Healthcare Diagnostics Inc.。

1.3 采血时间

入选病例采血时间统一为万古霉素给药或调整万古霉素的用药后5个半衰期以上，并且在下一次给药前30 min，检测万古霉素谷浓度[6]。万古霉素血药谷浓度正常范围控制在10～20 μg/ml，并且至少使万古霉素血药浓度保持在>10 μg/ml，从而避免耐药性产生[7]。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 394例次万古霉素血药浓度监测结果分布

394例次万古霉素血药浓度监测中，万古霉素用量范围为0.5 g、1日1次至1 g、每8 h给药1次，符合《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》中推荐剂量[8]。有79例次万古霉素血药浓度<10 μg/ml；有195例次万古霉素血药浓度在治疗范围内(10～20 μg/ml)；另有120例次万古霉素血药浓度>20 μg/ml，见表1。

表1 394例次万古霉素血药浓度监测结果分布Tab 1 Distribution of results of the 394 case-times of blood concentration monitoring of vancomycin

2.2 年龄对万古霉素血药浓度的影响

60～70岁患者的万古霉素血药浓度均值约为26.75 μg/ml，已超过治疗窗范围的上限；<60、>70岁患者的万古霉素血药浓度仍在正常范围内；>70岁患者中达到万古霉素治疗浓度范围例次数所占比例最高，且未达到治疗浓度例次数所占比例最低，达到中毒浓度例次数所占比例与60～70岁患者相当；<60岁患者中达到中毒浓度例次数所占比例明显最高，见表2。

表2 各年龄段患者万古霉素血药浓度监测结果Tab 2 Results of blood concentration monitoring of vancomycin in different age groups of patients

2.3 基础肾功能对万古霉素血药浓度的影响

根据给药前Ccr水平，将患者肾功能分为正常(Ccr>80 ml/min)、轻度损伤(Ccr为50～80 ml/min)和中重度损伤(Ccr<50 ml/min)。肾功能中重度损伤患者的万古霉素血药浓度均值约为27.93 μg/ml，高于治疗窗范围的上限；肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的万古霉素血药浓度仍在正常值范围内，见表3。

表3 不同基础肾功能患者万古霉素血药浓度监测结果Tab 3 Results of blood concentration monitoring of vancomycin in patients with different basic renal function

2.4 配置浓度对万古霉素血药浓度的影响

在临床治疗过程中，万古霉素的给药方式较多，根据药物配置浓度分为<0.5%、0.5%和>0.5%。其中，万古霉素配置浓度<0.5%时，常用的给药方案有万古霉素1.0 g+氯化钠注射液或葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，每12 h给药1次，或万古霉素0.5 g+氯化钠注射液或葡萄糖注射液250 ml，静脉滴注，每12 h给药1次；万古霉素配置浓度为0.5%时，常用的给药方案为万古霉素0.5 g+氯化钠注射液或葡萄糖注射液100 ml，静脉滴注，每12 h给药1次；万古霉素配置浓度>0.5%时，常用的给药方案为万古霉素1.0 g+氯化钠注射液或葡萄糖注射液100 ml，静脉滴注，每12 h给药1次。三个配置浓度的万古霉素血药浓度均值均在治疗范围内，虽然0.5%万古霉素的血药浓度均值最高，但三者间的差异无统计学意义(P>0.05)；三个配置浓度的万古霉素血药浓度达到治疗浓度例次数所占比例比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表4 不同配置药物浓度的万古霉素血药浓度监测结果Tab 4 Results of blood concentration monitoring of vancomycin under different configuration concentration

2.5 基础肾功能对万古霉素治疗后肾功能的影响

肾功能中重度损伤患者的万古霉素血药浓度均值已超过治疗浓度范围上限，肾功能正常和肾功能轻度损伤患者的万古霉素血药浓度均值在正常范围内；肾功能正常患者使用万古霉素治疗前后Ccr、BUN水平的差异有统计学意义(P<0.05)；肾功能轻度损伤和肾功能中重度损伤患者万古霉素治疗前后Ccr、BUN水平的差异均无统计学差异(P>0.05)，见表5。

表5 不同基础肾功能患者的万古霉素血药浓度和治疗前后Ccr、BUN水平变化情况Tab 5 Changes of Ccr and BUN levels before and after treatment in patients with different basic renal function

2.6 万古霉素配置浓度对治疗后肾功能的影响

万古霉素配置浓度>0.5%时，万古霉素治疗前后患者Ccr、BUN水平的差异有统计学意义(P<0.05)；万古霉素配置浓度<0.5%和万古霉素配置浓度为0.5%时，万古霉素治疗前后患者Ccr、BUN水平的差异均无统计学意义(P>0.05)，提示万古霉素配置浓度≥0.5%时患者更易发生肾损伤，见表6。

表6 不同配置药物浓度万古霉素治疗前后患者肾功能变化情况Tab 6 Changes of renal function before and after the treatment of different configuration concentration of vancomycin

2.7 万古霉素血药浓度对治疗后肾功能的影响

将万古霉素的血药浓度分为未达治疗浓度(<10 μg/ml)、治疗浓度(10～20 μg/ml)和中毒浓度(>20 μg/ml)。三个万古霉素的血药浓度患者治疗前后BUN水平的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗浓度和中毒浓度患者治疗前后的Ccr水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表7。

表7 不同血药浓度万古霉素治疗前后患者肾功能变化情况Tab 7 Changes of renal function before and after the treatment of different blood concentration of vancomycin

3 讨论

3.1 万古霉素血药浓度监测的人群特点

本研究结果显示，>70岁患者万古霉素血药浓度达到治疗范围的比例最高。这可能由于>70岁患者肾功能进行性减退，万古霉素消除减慢[9]，临床医师会有意识地减少给药剂量，在给予常规偏小剂量时患者也能达到治疗浓度，而不会达到中毒浓度。因此，对于>70岁患者，适当降低万古霉素给药剂量并增加监测频率更有利于提高治疗安全性。<60岁患者万古霉素达到中毒浓度的比例最高；60～70岁患者万古霉素血药浓度均值为26.75 μg/ml，超过治疗窗范围的上限。这可能由于<60岁人群的万古霉素临床给药剂量常为药品说明书推荐的正常剂量，并根据患者感染程度会增加剂量，而忽视该类人群发生药品不良事件的风险。394例次万古霉素血药浓度监测中，49.49%的监测结果达到治疗范围(10～20 μg/ml)，说明临床经验给药剂量基本达到患者抗感染治疗的需求；但仍有20.05%的给药剂量不足及30.46%的给药剂量偏大的情况，需通过血药浓度监测调整给药剂量[10]。由此表明，万古霉素血药浓度监测可大幅提高治疗有效率和安全性。

3.2 基础肾功能和配置浓度对万古霉素血药浓度的影响

万古霉素给药剂量的90%以原型药经肾脏清除，基础肾功能正常时，万古霉素半衰期约4～6 h；当基础肾功能减退时，万古霉素半衰期延长为6～10 d，从而导致患者血药浓度升高，甚至达到中毒浓度。基础肾功能影响给药后的万古霉素血药浓度，Ccr水平越低，万古霉素血药浓度越高[11]。本研究结果显示，肾功能正常与肾功能轻度损伤患者的万古霉素血药浓度比较，差异无统计学意义(P>0.05)，与文献报道一致[12]。中重度肾功能损伤患者的万古霉素血药浓度均值为27.93 μg/ml，超过治疗浓度窗上限，与文献报道一致[13]。对于这部分患者，及时根据血药浓度测定结果调整万古霉素剂量，可有效避免肾功能不全的进一步加重。本研究结果显示，不同万古霉素配置浓度患者血药浓度的差异无统计学意义(P>0.05)，提示配置浓度对血药浓度是否达标无影响。

3.3 基础肾功能和配置浓度对万古霉素治疗后患者肾功能的影响

万古霉素通过诱导人肾近曲小管细胞凋亡，发生一系列的氧化应激反应，损害肾小球从而影响肾小球的滤过，并导致肾小管缺血，引起肾小管部分坏死，最终使肾脏的滤过和重吸收功能受到影响，排泄功能受阻，导致肾损伤[14-15]。同时，万古霉素经肾脏清除，基础肾功能异常的患者，由于万古霉素在体内半衰期延长产生药物蓄积，血药浓度升高，肾毒性的发生概率也升高[16]。本研究数据表明，肾功能轻度损伤、肾功能中重度损害患者万古霉素治疗前后的Ccr、BUN水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。分析原因可能为，对于肾功能轻度和中重度损伤的患者，临床会依据《万古霉素临床应用中国专家共识(2011版)》[7]等专家共识的建议及时监测万古霉素血药浓度，从而及时调整治疗剂量，因此，降低了进一步引起肾损伤的风险。

肾功能正常患者使用万古霉素治疗前后的Ccr、BUN水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。分析原因发现，对于基础肾功能正常的患者，监测万古霉素血药浓度在治疗浓度范围后，临床医师往往会忽视后续的药学监护，忽视了万古霉素属于时间依赖性、抗菌药物后效应长的抗菌药物，用药后在体内产生蓄积，加重肾损伤。因此，药师建议，即便是肾功能正常且万古霉素血药浓度在治疗浓度范围内的患者，也需在用药过程中加强肾功能监护，并根据Ccr和血药浓度及时调整剂量，以避免肾毒性的发生。

本研究结果显示，配置浓度>0.5%患者使用万古霉素治疗前后BUN、Ccr水平比较，差异有统计学意义(P<0.05)。考虑万古霉素配置浓度超过药品说明书推荐的0.5%时，由于药物在溶剂中浓度高，进入血液系统速度快，会增加肾损伤风险，因此，建议临床使用万古霉素时严格遵循药品说明书配置药物，临床药师也应及时关注，纠正药物配置不适宜的处方。

3.4 万古霉素血药浓度对治疗后肾功能的影响

万古霉素血药浓度超过正常治疗浓度范围时，部分患者的BUN水平升高，但与其治疗前的差异无统计学意义(P>0.05)；治疗浓度和中毒浓度患者治疗前后Ccr水平的差异有统计学意义(P<0.05)。说明当万古霉素血药浓度超过治疗浓度上限时，将增加患者肾损伤的风险，需要及时调整剂量[17]。即使测定血药浓度在治疗浓度范围内的患者，仍需在治疗期间监测其肾功能，以避免肾毒性的发生。

综上所述，万古霉素被誉为“对付顽固性耐药菌株的最后一道防线”，在我院仍用于重症感染患者。对于高龄、肾功能不全的患者，临床用药相对谨慎，更重视监测血药浓度、肾功能并及时调整剂量。但是，对于年龄<70岁的基础肾功能正常的患者，临床会放松警惕，增加了患者用药后肾损伤的发生风险。万古霉素配置浓度过高会增加肾损伤的发生风险。因此，临床药师在工作中需要弥补上述疏漏，协助医师做好万古霉素用药后的监护工作，进行个体化给药方案调整，必要时可以借助软件或群体药动学模型测算万古霉素的给药剂量和给药间隔，为临床安全使用万古霉素提供必要的理论和方案支持[18-20]。