清肺解毒汤治疗宫内感染所致新生儿肺损伤的疗效及对患儿血清PAF和SP-A水平的影响▲

王 云 曹 燕 郎明瑶 林 杉

(1 保定市第二医院儿科，河北省保定市 071000； 2 保定市第二中心医院儿科，河北省保定市 072750)

宫内感染以子宫压痛、高热、羊水恶臭等为主要临床表现，感染后“瀑布式”级联反应可导致胎儿肺功能损伤，引发多种不良结局[1]。研究表明，新生儿肺损伤的发生、发展与宫内感染所致的肺微血管发育受阻及肺泡合成障碍密切相关[2]。目前临床上对于新生儿肺损伤尚无特异性治疗方式，机械通气联合肺表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)干预可在一定程度上改善患儿的症状，但整体疗效仍有待提升。中医认为肺损伤的主要病机为气机逆乱、肺失宣降、毒邪壅滞，治疗的关键在于豁痰开窍、平喘宣肺、解毒清热[3]。清肺解毒汤由苇茎、大青叶、鱼腥草、金荞麦、金牛根、桃仁等组成，具有涤痰化瘀、解毒清热的功效，临床常应用于治疗肺炎[4]，但目前将其应用于治疗新生儿肺损伤的研究比较罕见。鉴于此，本研究选取121例宫内感染所致的新生儿肺损伤患儿为研究对象，分析清肺解毒汤的治疗效果及对相关血清因子水平的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年3月至2021年3月保定市第二医院收治的121例新生儿肺损伤患儿。纳入标准：(1)符合宫内感染的诊断标准[5]；(2)符合《新生儿呼吸系统疾病的诊治进展与争议》[6]中有关新生儿肺损伤的诊断标准，存在窒息、休克、败血症、羊水或胎粪吸入等病史；(3)中医诊断符合《中医内科学》[7]中有关喘证的诊断标准，存在痰热蕴肺证型，表现为气粗息涌、呼吸困难、面红身热、尿赤、舌质红等症；(4)出生胎龄≥34周；(5)氧合指数[PaO2/吸入气氧浓度(fractional concentration of inspired oxygen，FiO2)]≤300 mmHg；(6)胸部X线片显示有斑片状阴影；(7)超声心动图显示无左心房高压；(8)家长同意参与本研究。排除标准：(1)发展为急性呼吸窘迫综合征者；(2)先天性心脏病者；(3)原发性PS缺乏者。按照随机数字表法将患儿分为综合组(61例)、西医组(60例)。两组患儿的基线资料比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表1。本研究经保定市第二医院医学伦理委员会批准。

表1 两组基线资料比较

1.2 治疗方法 两组均行常规西医治疗：(1)给予纠正休克、维持酸碱及电解质平衡、抗感染、静脉营养支持等对症治疗。(2)经气管导管注入PS制剂(固尔苏，Chies Farmaceutici S.p.A公司，注册证号：H20030598)，剂量为200 mg/kg，一次性用药，如效果不佳则在12 h后重复用药1次。(3)根据患儿情况，给予机械通气或经鼻持续正压通气(nasal continuous positive airway pressure，nCPAP)等肺保护性通气治疗。选用fabian+nCPAP Evolution新生儿专用呼吸机(ACUTRONIC Medical System AG)，机械通气模式设置为压力支持通气+同步间歇指令通气模式，维持PaCO2<40 mmHg、PaO2>60 mmHg；nCPAP的初始参数设置为压力4～6 cmH2O，吸入氧浓度0.4～0.6，吸氧流量6～8 L/min，呼气末正压3～6 cmH2O，根据患儿血气分析结果对参数进行调整，维持PaCO2<40 mmHg、PaO2>60 mmHg。

综合组加用清肺解毒汤治疗。组方包括苇茎、大青叶、鱼腥草各30 g，金荞麦、金牛根各12 g，桃仁、甘草各6 g。头煎加入8倍水煎25 min，二煎加入6倍水煎15 min，将两次水煎液合并后过滤浓缩至350 mL。按照每次5 mL/kg经胃管给药，3次/d，共10 d。

1.3 观察指标 (1)记录治疗前及治疗10 d后两组患儿的肺顺应性、氧合指数。通过血气分析获取PaO2，通过呼吸机记录患儿FiO2，计算氧合指数；从呼吸机检测屏幕上直接读取肺顺应性测定结果。(2)检测治疗前及治疗10 d后两组患儿的血清血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、肺表面活性蛋白A(pulmonary surfactant protein A，SP-A)水平。采集患儿静脉血2 mL，转移至待测试管，在30 min内以2 500 r/min离心15 min，收集上清液保存于-20 ℃备用。采用ELISA检测血清PAF、SP-A水平，PAF检测试剂盒购自上海研卉生物科技有限公司(批号：YH-10140E)，SP-A检测试剂盒购自上海沪震生物科技有限公司(批号：hz-2149)。(3)评估两组患儿的临床疗效。根据《中医病证诊疗常规》[8]评估临床疗效。显效：唇、甲发绀及咳嗽等表现明显改善，舌象、脉象明显改善，40次/min≤呼吸频率≤60次/min，氧合指数>400 mmHg；有效：唇、甲发绀及咳嗽等表现有所改善，舌象、脉象有所改善，40次/min≤呼吸频率≤60次/min，300 mmHg≤氧合指数≤400 mmHg；无效：唇、甲发绀及咳嗽等表现无改善甚至加重，舌象、脉象无改善。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。(4)记录两组患儿的病情恢复情况。包括纠正低氧血症(PaO2>60 mmHg)所需时间、恢复正常呼吸(呼吸频率恢复至40～60次/min)所需时间、辅助通气时间(撤掉呼吸机的临床标准：血氧、血压正常，PaO2、氧合指数稳定，有自主呼吸，皮肤红润，心血管系统及内环境稳定，心率正常)、住院时间。(5)记录两组患儿的并发症和不良反应发生情况。并发症包括颅内出血、肺出血、气胸等，诊断参照《实用新生儿学》[9]中相关疾病的诊断标准。治疗所致不良反应包括腹泻、皮疹、肝肾功能异常等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 19.0软件进行统计学分析。计数资料以例数和百分比表示，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，同组治疗前后比较采用配对t检验；等级资料比较采用秩和检验。以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患儿肺顺应性和氧合指数的比较 治疗前，两组患儿肺顺应性和氧合指数比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗10 d后，两组患儿肺顺应性和氧合指数均升高，且综合组上述指标均高于西医组(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患儿肺顺应性和氧合指数的比较(x±s)

2.2 治疗前后两组患儿血清PAF和SP-A水平的比较 治疗前，两组患儿血清PAF和SP-A水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗10 d后，两组患儿的血清PAF水平均降低，SP-A水平均升高(均P<0.05)；与西医组相比，综合组治疗后的血清PAF水平更低，血清SP-A水平更高(均P<0.05)。见表3。

表3 治疗前后两组患儿血清PAF和SP-A水平比较(x±s)

2.3 两组患儿临床疗效的比较 综合组治疗显效24例，有效31例，无效6例，总有效率为90.16%(55/61)；西医组治疗显效14例，好转32例，无效14例，总有效率为76.67%(46/60)。综合组的总有效率高于西医组(χ2=3.994，P=0.046)。

2.4 两组患儿病情恢复情况的比较 综合组纠正低氧血症所需时间、恢复正常呼吸所需时间、辅助通气时间、住院时间均短于西医组(均P<0.05)。见表4。

表4 两组患儿病情恢复情况的比较(x±s)

2.5 两组患儿不良反应和并发症发生率比较 两组患儿治疗过程中均未出现腹泻、皮疹及肝肾功能异常等不良反应。两组患儿颅内出血、肺出血、气胸的发生率差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表5。

表5 两组并发症发生率比较[n(%)]

3 讨 论

胎儿的肺部发育会受到宫内环境、胎龄等多种因素的影响，宫内感染会通过激活胎儿的体液免疫和细胞免疫反应来诱导多种炎症介质释放，引发胎儿出现多器官炎症反应，导致其出生后发生肺出血、呼吸窘迫综合征、支气管肺发育不良等[10-11]。贺娟等[12]发现，宫内感染可引起新生儿肺泡巨噬细胞数量明显增加，显著增加了新生儿发生肺损伤的风险。肺损伤以肺泡上皮细胞损伤、毛细血管内皮细胞损伤为主要病理改变，表现为进行性呼吸困难、低氧血症[13]。因此宫内感染所致的肺损伤可严重威胁新生儿生命健康，临床上亟须有效的治疗方案。

PS是一种富含磷脂蛋白的复合体，由肺泡Ⅱ型上皮细胞释放，肺损伤时机体释放多种细胞因子及炎症递质，损伤毛细血管内皮细胞及肺泡上皮细胞，从而导致PS丢失。补充外源性PS可降低肺损伤新生儿的肺泡表面张力，维持肺泡稳定性，因此PS是目前临床上治疗肺损伤的基础药物[14-15]。中医无新生儿肺损伤的确切病名，基于临床表现可将其归于“喘脱”“马脾风”范畴，证候多归于“肺热证”[16]。清肺解毒汤以千金苇茎汤为基础组方创新而来。方中的大青叶与鱼腥草为君药，可解毒清热、排脓消痈；苇茎与桃仁为臣药，可清肺化瘀、利水活血；金牛根与金荞麦为佐药，可化痰止咳、解毒清热、祛风通络；甘草为使药，止咳化痰，并调和诸药。诸药合用，共奏化瘀涤痰、清泄肺热、解毒宣肺之功效。现代药理学研究表明，大青叶可抑制细菌与病毒活性，且具有抗炎功效；鱼腥草具有抗过敏、抗微生物、平喘的作用；苇茎可镇静、镇痛、解热、降糖、降压；金牛根挥发油具有显著的镇痛、抗炎作用；金荞麦可抗炎、祛痰止咳；桃仁提取物则能减轻血小板聚集所致的喘促，并抑制血栓形成[17-18]。在常规西医治疗的基础上加用清热解毒汤或许可以发挥中西医协同作用，提升整体疗效。故本研究探讨采用常规西医治疗联合清肺解毒汤治疗宫内感染所致的新生儿肺损伤的效果，结果显示，治疗后综合组患儿的肺顺应性、氧合指数均高于治疗前及西医组，且综合组的总有效率高于西医组(均P<0.05)，提示加用清肺解毒汤可更有效地改善宫内感染所致新生儿肺损伤患儿的肺功能，提升治疗效果。同时，综合组纠正低氧血症所需时间、恢复正常呼吸所需时间、机械通气时间、住院时间均短于西医组(均P<0.05)，表明综合组患儿的病情恢复更快，这得益于加用清肺解毒汤而获得更好的临床疗效。

PAF是一种介导肺损伤等多种病理变化的磷脂介质，可导致内皮屏障功能障碍、加剧炎症反应、引发肺水肿[19]，因此，抑制其活性是治疗肺损伤的新方式。SP-A可调控肺泡Ⅱ型上皮细胞分泌和再摄取PS，减轻渗入肺泡中的血浆蛋白对内源性或外源性PS的抑制作用[20]。本研究结果显示，治疗后综合组患儿的血清PAF水平低于治疗前和西医组，血清SP-A水平高于治疗前和西医组(均P<0.05)，提示在常规西医治疗的基础上加用清肺解毒汤可更有效地下调PAF水平及提升SP-A水平，从而更好地抑制肺损伤患儿机体的炎症反应，促进PS发挥作用，这或许也是该方案的疗效优于单纯西医常规治疗的原因之一。此外，两组患儿的并发症发生情况无明显差异(均P>0.05)，且治疗过程均无明显不良反应。这提示在常规西医治疗的基础上加用清肺解毒汤的安全性较高，其原因可能与天然中药原料、配伍科学有关。

综上所述，在常规西医治疗的基础上加用清肺解毒汤可更有效地改善宫内感染所致新生儿肺损伤患儿的肺功能、血清PAF及SP-A水平，提高治疗效果，促进患儿的病情恢复，且安全性较好。本研究因客观条件限制，未对患儿进行远期随访，有待在今后研究中进一步完善。