糖代谢状况与抑郁症患病关系研究*

王 鹏 王思齐 杨 璐 叶逦阳 魏爽爽 陈 乐 章 伟

1 宁夏医科大学，宁夏银川市 750004； 2 浙江省皮肤病医院

抑郁症是临床常见的精神性疾病，以反复而持久的情绪低下、乐趣缺乏、精力不足为特征，造成了严重的公共卫生问题，给社会带来了沉重的负担。据WHO报告，抑郁症患者全球已经超过3亿，约占总人口的4.4%[1]。抑郁症原因至今尚未完全清楚，近年来不少研究显示糖尿病患者具有较高抑郁症发生风险[2]，也有少数研究显示空腹血糖受损和糖耐量受损人群可能与抑郁症有关[3]，但对此至今未有定论[4]。不过既往相关研究多数对糖代谢状况采用分类变量方式进行研究，而采用连续型糖代谢变量进行研究者较少[5]，加之不少研究性别、年龄等混杂因素纳入不一，导致研究结果的差异[6]。有鉴于此，本研究采用美国NHANES 2017—2018免费公开数据，在研究方法学上予以改进，并通过Logistic回归分析的方法探讨抑郁症患病与糖代谢状况之间是否有独立相关关系，现报告如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象 NHANES 2017—2018年度调查采用多阶段分层抽样方法从美国30个不同调查点选取16 211人作为调查对象，代表了典型美国居民人群[7-9]。其中9 254人完成了见面访谈，8 704人接受了相关检查，对其中18岁及以上人群进行了抑郁症筛查调查。将其中同时进行了糖代谢及胰岛素相关检测者纳入本研究，最终纳入研究2 299人。纳入标准：(1)抽样确定为2017—2018年度美国NHANES调查对象者；(2)社区常住成年18岁及以上美国居民；(3)接受抑郁症调查和糖代谢及胰岛素检测者；(4)同意参加调查并签署知情同意书者。排除标准：(1)调查时怀孕或哺乳者；(2)因智力障碍等原因，不能独自回答有关基本信息者；(3)因行动不便不能配合完成本调查者；(4)体质指数(Body mass index,BMI)等相关重要研究数据不全者。NHANES 2017—2018年度调查经美国国家卫生统计中心伦理审查委员会(The Ethics Review Board of National Center for Health Statistics)审查并获得批准。本研究经浙江省皮肤病医院医学伦理委员会审查批准，批件号：浙皮2022-伦审第008K。

1.2 调查方法 经过训练的调查员登门对调查对象进行个人信息访谈和问卷调查，收集有关性别、年龄、种族、文化程度、婚姻状况等人口社会学资料，并进行抑郁症问卷调查，在流动检查中心(Mobile examination center,MEC)由经培训的卫生技术人员在相应检查单元借助仪器设备对调查对象进行体格检查和实验室样本采集。调查中依靠计算机辅助个人访谈系统[Computer-Assisted Personal Interview(CAPI)system]进行调查协助和质量控制。采集的血液样本等经处理、保存、运送至密苏里大学哥伦比亚分校(University of Missouri-Columbia,MO)实验室进行糖代谢和胰岛素等的检测分析。

1.3 指标定义及诊断标准

1.3.1 体质指数(BMI)：计算方式为体重(kg)/[身高(m)]2，为反映人体胖瘦程度和是否健康的指标。参照康娜玲等[10]处理NHANES数据方法，根据BMI值，将人群分为5组，分别为<18.5，18.5～<25.0，25.0～<30.0，30.0～<35.0，≥35.0。

1.3.2 抑郁症：使用国际通用的抑郁症自评筛查量表——患者健康问卷-9(PHQ-9)[11]调查过去2周抑郁的频率和严重程度，该问卷有9个条目，分别为：(1)做事时提不起劲或没有兴趣；(2)感到心情低落、沮丧或绝望；(3)入睡困难、睡不安稳或睡眠过多；(4)感觉疲倦或没有活力；(5)食欲不振或吃太多；(6)觉得自己很糟糕，或觉得自己很失败，或者让自己或家人失望；(7)对事物专注有困难；(8)动作或者说话语速缓慢或正好相反；(9)有不如死掉的念头。应答选择为没有、有几天、一半以上时间、几乎每天，分别给予0分、1分、2分、3分。9条目合计总得分为10分或以上者为抑郁症[11]。

1.3.3 糖代谢指标：空腹血糖(FPG)为至少8h无热量摄入情况下血糖水平，反映人体血糖代谢状况[12]。使用Roche/Hitachi Cobas C化学分析仪-C311检测空腹血糖，其允许赋值范围为2.61～25mmol/L。糖化血红蛋白(GH,HbA1c)为长期高血糖的存在，导致血液中血红蛋白发生不可逆的糖化反应的产物，其中的HbA1c为主要类型，且结构稳定，反映过去8～12周的平均血糖水平,系糖代谢异常和慢性高血糖的检测指标[13]。使用Tosoh G8糖化血红蛋白分析仪检测糖化血红蛋白(GH，HbA1c)，其允许赋值范围为3.8%～16.2%，根据美国糖尿病协会(ADA)相关标准[12,14]，凡HbA1c≥6.5%或(和)空腹血糖≥7.0mmol/L者诊断为糖尿病。

1.3.4 空腹胰岛素(FINS)：为空腹8h以上血中胰岛素水平，其水平升高反映机体胰岛素抵抗[15]。使用东曹自动酶免疫测定分析仪(东曹AIA 900系统生化分析仪,AUTOMATED Enzyme immunoassay analyzer)测定空腹胰岛素(FINS,μU/ml)，方法为东曹生化AIA-900法(Tosoh Bioscience AIA-900)，东曹建议健康成人胰岛素空腹水平应低于17μU/ml,正常值为1～14μU/ml,平均6μU/ml,NHANES 2017—2018年度调查允许赋值范围为0.71～485.1μU/ml。

1.3.5 稳态模型胰岛素抵抗指数(Homeostasis model assessment-insulin resistance index,HOMA-IR)：为评价胰岛素抵抗程度的指标，由Matthew等于1985年创建，根据公式[FPG(mmol/L)×FINS(μU/ml)]/22.5 进行计算[16]。

1.4 统计学方法 所得数据使用SPSS25.0软件进行统计学分析。参照叶芳的方法[17]在NHANES网站下载其公开免费的调查数据并进行预处理，计数资料使用频数或百分率表示，基线资料使用χ2检验比较抑郁症组和非抑郁症组差异。对于糖代谢和胰岛素抵抗相关数据因其为非正态分布，使用M(Q25～Q75)进行描述，抑郁症组和非抑郁症组差异使用秩和检验进行统计学处理。为判断抑郁症与糖代谢状况的关联，采用二分类Logistic回归分析的方法，并采用不同模型调整性别、年龄、种族、文化程度、婚姻状况、BMI等混杂因素对结果的影响。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基本情况 纳入研究对象2 299人，其中男性占48.89%(1 124/2 299)；年龄18～80岁及以上，中位年龄为52(34～62)岁，抑郁症分数(PHQ-9分数)为0～27分，平均分数(3.33±4.34)分,其中抑郁症病例为221例，占9.61%。抑郁症组与非抑郁症组在性别、种族、文化程度、婚姻状况、BMI方面对比有统计学差异(P<0.05)，而在年龄组方面对比无统计学差异(P>0.05)。详见表1。

2.2 抑郁症与非抑郁症组间糖代谢状况比较 本研究与糖代谢有关的几项检测指标数据经正态性检验均不服从正态分布，均采用M(Q25～Q75)表示，其中总空腹血糖(FPG)为5.77(5.33～6.38)mmol/L；糖化血红蛋白(HbA1c)为5.60%(5.30～6.00)%；空腹胰岛素(FINS)为9.96(6.25～16.47)μU/ml；胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)为2.60(1.59～4.71)。将2 299名对象按PHQ-9量表筛查抑郁症的有无分为两组做比较，经秩和检验，两组对象间的糖化血红蛋白、空腹胰岛素和胰岛素抵抗指数水平均存在统计学差异(均P<0.05)；但空腹血糖水平差异无统计学意义(P>0.05)。详见表2。

表1 调查人群基本情况[n(%)]

2.3 抑郁症与糖代谢状况关联的Logistic回归模型分析 选择二分类Logistic回归分析，以抑郁症为因变量，将表2中有统计学意义的糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数作为自变量， Logistic回归模型分析显示，经调整性别、年龄组、种族、文化程度、婚姻状况、BMI组等混杂因素后，调查人群抑郁症与糖代谢指标糖化血红蛋白、空腹胰岛素、胰岛素抵抗指数存在正向关联，以糖化血红蛋白关联作用最强，增加24%的抑郁症患病风险。详见表3。

表2 抑郁症与非抑郁症组糖代谢及胰岛素抵抗状况比较[n=2 299,M(Q25～Q75)]

表3 糖代谢状况与抑郁症患病关联的Logistic回归模型分析(n=2 299)

3 讨论

本文研究显示，与糖代谢状况密切相关的指标除空腹血糖外，糖化血红蛋白、空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数等在成人抑郁症人群和非抑郁症人群间均有统计学差异，这说明高血糖状态和高胰岛素抵抗状态与抑郁症有着一定的关联。不少研究也支持这个结论。如焦秀娟等观察128例抑郁症患者发现其空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数较健康对照组高，而空腹血糖无显著差异[18]。Watson KT等使用空腹血糖水平、腰围和循环中甘油三酯水平与循环中高密度脂蛋白(HDL)水平比值等3个直接或间接糖代谢指标研究荷兰601例无抑郁或焦虑病史的18～65岁人群糖代谢和胰岛素抵抗与抑郁症关系确认了它们之间的相关性[19]，Zheng F等对5 189名≥50岁英国民众进行为期10年的纵向研究，结果发现糖化血红蛋白水平与长期的认知下降有关[20]。这提示在糖代谢异常及胰岛素抵抗患者中要注意发生抑郁症的可能，并及时进行治疗，防止二者共病增加治疗的难度及恶化患者的预后。有研究显示2型糖尿病患者中抑郁症更为持久并易复发[5]，Brouwer A等对59例抑郁症伴糖尿病患者研究后认为抑郁症可能存在着免疫—代谢亚型[21]，临床中加强糖代谢异常和胰岛素抵抗人群抑郁症早期预防干预工作十分重要。

为消除混杂因素可能对糖代谢状况与抑郁症关系的影响，本研究采用Logistic回归分析的方法深入分析二者的相关性。经调整患者性别、年龄和种族等生理相关因素，并继续调整文化程度、婚姻状况及体质指数等后天因素后，糖代谢状况与抑郁症患病均保持着相应的关联。在糖代谢指标中，以糖化血红蛋白与抑郁症患病相关性最突出。本研究中成人糖化血红蛋白致抑郁症患病风险的OR为1.24，与Geraets AFJ等研究荷兰南部地区40～75岁的2 848名人群，调整人口学资料、心血管病和生活方式危险因素后糖化血红蛋白诱发抑郁症状的风险比HR为1.22基本一致[5]。Chen SG等报告糖尿病前期人群较正常人群抑郁症患病风险OR为1.11，糖尿病人群较正常人群抑郁症患病风险的OR为1.80[3]，侧面证实了糖代谢异常和抑郁症患病的相关程度。不过本研究中胰岛素和胰岛素抵抗指数在与抑郁症的关联方面虽然有统计学意义，但作用较小，这与 Geraets AFJ研究发现的中老年人群胰岛素敏感指数和稳态模型胰岛素抵抗指数与抑郁症状发生没有关联结果也较为接近[5]。开展更多相关研究仍然十分必要。

尽管本研究发现糖代谢状况与抑郁症存在着相关性，不过也有一些研究结果与此不同，如Mansori K等采用横断面研究伊朗514名糖尿病患者发现糖化血红蛋白指标与抑郁症没有相关性[6]，Bai X等研究发现糖尿病患者胰岛素治疗并没有改善抑郁症状[22]。Frangou S等研究了英国居民胰岛素抵抗与抑郁症和认知之间基因上的关联，未发现关联证据[23]。分析其原因：可能与上述研究对象选择的标准，样本数量的不同，基因等检测方法的不足，抑郁症相关量表的选择，诊断标准的差异，研究设计的方法，心血管病、肾脏病、视网膜病变等变量的纳入情况等原因有关[24]。随着研究方法学的统一与改进，以及研究质量控制水平的提高，今后对于类似研究可以更好地进行比较分析，得出科学的结论。

目前糖代谢异常导致抑郁症患病的具体机制尚不十分清楚，可能与持续的高血糖和间断性的治疗性低血糖发作导致脑部结构、功能和神经化学改变有关[25]。高血糖和2型糖尿病往往与亚临床炎症相关，导致先天免疫的过度激活和炎症反应，下丘脑—垂体—肾上腺轴(HPA轴)过度活动和调节失常，交感活动增强，升高皮质醇及炎症状态，导致脑血管损害和抑郁症的发生[26-27]。糖代谢异常和糖尿病患者生物节律失调，睡眠障碍和睡眠呼吸暂停综合征多发[28]，而睡眠障碍与抑郁症关系密切，睡眠障碍可能会引发抑郁症[29]。此外，对糖尿病危害的认识与焦虑也可能诱发加重抑郁症[3]。

本研究的局限性主要有：(1)属于横断面研究，只能证实相关性，尚不能推断因果关系；(2)本研究对象为美国成人，结论是否能外推至其他族群，尚需更多研究证实；(3)本研究已经收集了一些主要混杂因素，但还存在其他一些未调查因素，可能导致残余混杂。这些不足之处，为未来研究方向提供了参考。

总之，本研究证实了抑郁症患病与糖代谢状况之间存在关联，高水平糖化血红蛋白是抑郁症患病的独立危险因素，在临床中应重视抑郁症患者糖代谢状况检查，并加强糖代谢异常人群的及早干预，可能对于抑郁症的预防与治疗有着重要的意义。