培美曲塞联合贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌脑转移的临床效果

谢 益

南华大学附属长沙中心医院，湖南省长沙市 410004

非鳞非小细胞肺癌是临床常见的一种肺恶性肿瘤性疾病，疾病症状与原发病灶的位置以及是否发生转移有关，早期肺癌患者一般无典型症状，随着病情进展，可出现咳嗽、咯血、痰中带血、呼吸困难、喘鸣、发热等，并伴体重下降[1]。非鳞非小细胞肺癌患者在肿瘤病灶没有得到有效治疗的情况下，可发生脑转移，形成脑肿瘤，出现水肿，治疗难度大[2]。培美曲塞是临床常用的一种化疗药物，对于肿瘤抑制效果好。但是由于患者个体差异大，部分患者存在化疗失败情况，整体的治疗效果欠佳。有研究表明[3]，贝伐珠单抗应用于非鳞非小细胞肺癌脑转移治疗中可取得一定疗效，将其与培美曲塞联合使用，可发挥药物协同治疗效果，提高肿瘤治疗有效性。但是对于药物合用的相互作用、药物机制以及药物安全性方面，缺少临床证据。为此，本文对我院2021年1—10月收治的68例非鳞非小细胞肺癌脑转移患者进行分组对照，探究培美曲塞联合贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌脑转移的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2021年1—10月在我院进行化疗治疗的非鳞非小细胞肺癌脑转移患者68例，采用随机数字表法分为两组：对照组34例，男20例，女14例；年龄27～67岁，平均年龄(57.15±2.34)岁；病程6～16个月，平均病程(10.45±2.45)个月；脑转移：单发病灶19例、多发病灶15例。TNM分期：Ⅲ期22例、Ⅳ期12例。病理类型：均为腺癌。试验组34例，男19例，女15例；年龄27～68岁，平均年龄(57.09±2.28)岁；病程6～15个月，平均病程(10.37±2.43)个月；脑转移：单发病灶20例、多发病灶14例。TNM分期：Ⅲ期21例、Ⅳ期13例。病理类型：均为腺癌。两组患者性别比例、年龄构成、病程、脑转移、TNM分期比较，差异无统计学意义(P>0.05)，可比较。两组患者对研究方法、时间、目的均知情同意，签署《知情同意书》。本研究经医学伦理委员会审批通过。

1.2 选择标准 (1)纳入标准：①经病理检查确诊为非小细胞肺癌(NSCLC)，经脑血管造影检查后发现脑转移；②肺腺癌；③精神状态、认知良好。(2)排除标准：①对培美曲塞、贝伐珠单抗药物过敏；②存在化疗禁忌；③近1个月接受手术治疗、化疗、放疗者；④临床资料不全。

1.3 方法

1.3.1 对照组：使用培美曲塞化疗治疗。治疗方案：化疗前1周，患者开始服用叶酸片(生产厂家：江苏亚邦爱普森药业有限公司；批准文号：国药准字 H32023288；规格：0.4mg)，0.4mg/次，1次/d，连续服用1周。化疗开始第1天静脉注射培美曲塞二钠注射液(生产厂家：江苏豪森药业股份有限公司；批准文号：国药准字H20051288；规格∶0.2g)，500mg/m2。使用培美曲塞前1d、当天、第2天，患者口服醋酸地塞米松片(生产厂家：浙江仙琚制药股份有限公司；批准文号：国药准字H33020822；规格∶0.75mg×100s)，4mg/次，2次/d。21d为1个化疗周期。每个化疗周期前1周，对患者使用维生素B12(生产厂家：山东方明药业集团股份有限公司；批准文号：国药准字H37021054；规格：2ml∶0.5mg)，进行1次肌肉注射，剂量1mg。治疗3个化疗周期。

1.3.2 试验组：使用培美曲塞+贝伐珠单抗治疗。在对照组治疗方案基础上，加用贝伐珠单抗注射液[生产厂家：Roche Pharma(Switzerland)Ltd.；批准文号：S20120069；规格：400mg(16ml)/瓶]。用法用量：在化疗第1天，静脉滴注，7.5mg/kg。21d为1个化疗周期，治疗3个化疗周期。

1.4 观察指标 对患者化疗3个周期后，比较两组肿瘤客观缓解率、血清肿瘤标志物水平、脑肿瘤改善情况、药物不良反应发生率。(1)肿瘤客观缓解率：肿瘤病灶消失，未出现新病灶，肿瘤标志物水平维持在正常范围4周以上，为完全缓解(CR)。肿瘤病灶最大径总和相比于治疗前缩小>30%，为部分缓解(PR)。肿瘤病灶最大径总和在PR与PD之间，为稳定(SD)。肿瘤病灶最大径总和相比于治疗前增加>20%，或出现新病灶，为进展(PD)。肿瘤客观缓解率(ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。(2)血清肿瘤标志物水平：分别在治疗前、治疗后对两组患者进行抽血采样，采集患者晨起空腹静脉血3ml，进行10min离心操作(3 000r/min)取上清液。应用Roche公司生产E601型电化学发光仪，应用电化学发光法对肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原125(CA125)、细胞角质素片段抗原21-1(CYFRA21-1)水平进行检测。(3)脑肿瘤改善情况：分别在治疗前、治疗后对两组患者进行影像学检查(颅脑CT、MRI等)，对脑肿瘤体积、水肿体积进行测量，进行组间、同组治疗前后比较。(4)药物不良反应：包括恶心呕吐、贫血、中性粒细胞减少、白细胞减少。

2 结果

2.1 两组ORR比较 试验组ORR高于对照组，差异有统计学意义(χ2=4.769，P=0.029<0.05)。见表1。

表1 两组ORR比较[n(%)]

2.2 两组血清肿瘤标志物水平比较 治疗前，两组血清肿瘤标志物CEA、CA125、CYFRA21-1水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CEA、CA125、CYFRA21-1水平均低于治疗前，且试验组均低于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组血清肿瘤标志物水平比较

2.3 两组脑肿瘤改善情况比较 治疗前，两组患者脑肿瘤瘤体体积、水肿体积比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组脑肿瘤瘤体体积、水肿体积均小于治疗前，且试验组均小于同期对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 两组脑肿瘤改善情况比较

2.4 两组药物不良反应发生率比较 两组药物不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组药物不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

肺癌临床发病率高，其中非小细胞肺癌(NSCLC)最为常见，随着病情进展容易发生脑转移，引发脑肿瘤、水肿，加重患者疾病痛苦[4]。目前，临床上对于NSCLC脑转移患者的治疗，可以开展立体定向治疗、化疗、全脑治疗及靶向治疗等。化疗在NSCLC脑转移临床治疗中起到重要作用，并且可获得较为理想的肿瘤客观缓解率，缩小肿瘤体积，缓解疾病症状，延长患者存活时间[5]。化疗在NSCLC脑转移的治疗中广泛应用，常用药物是培美曲塞，其对叶酸合成进行阻断，使得肿瘤细胞无法增殖，诱发细胞灭亡[6]。在对NSCLC脑转移患者进行化疗治疗时，应用培美曲塞可获得一定治疗效果，可缩小肿瘤瘤体体积，减轻水肿。化疗前7d需要服用叶酸片，并肌注维生素B12，可以减少培美曲塞对正常细胞的毒性反应，且不会影响药物的药代动力学。本文结果显示，使用培美曲塞+贝伐珠单抗的试验组在治疗效果、肿瘤标志物水平、肿瘤改善情况方面均优于单独使用培美曲塞的对照组。分析原因为：部分患者肿瘤细胞对培美曲塞存在耐药性，加上患者对药物吸收程度不同，难以取得一致的良好效果。贝伐珠单抗是一种抗血管生成药物，对患者用药后可以与VEGF结合，使其无法与自身抗体结合，从而抑制肿瘤血管生成，切断营养供应，缩小肿瘤体积。同时该药物可促使现有血管正常化，提升培美曲塞药物向肿瘤病灶的输送率，得到充分灌注，提高疗效。CEA、CA125、CYFRA21-1为肿瘤标志物，联合用药后肿瘤发展得以抑制，并使肿瘤体积缩小，病情缓解，肿瘤标志物水平随之降低，症状得到缓解。

综上所述，培美曲塞结合贝伐珠单抗治疗非鳞非小细胞肺癌脑转移临床效果理想，可推广使用。