个体化预测腔镜甲状腺癌术后癌因性疲乏的列线图模型的构建与评价

谢晓燕 安 潇 何敏芬 陈 英 邱艳华 方桂任 叶 钦

福建医科大学附属肿瘤医院 福建省肿瘤医院头颈肿瘤外科，福建省福州市 350014

在我国，甲状腺癌的发病率位居第7位，但发病人数迅速增加；手术是甲状腺癌最常见的治疗方式，术后5年生存率在所有恶性肿瘤中最高(84.3%)[1]。传统的颈前切口在颈部留有瘢痕，导致焦虑和社交活动下降，尤其是年轻女性。腔镜甲状腺癌术具有创伤小、疼痛轻、美容满意度佳、预后良好的优势，在我国进入快速发展期[2-3]。由于甲状腺癌发病率的快速上升和低死亡率，术后幸存者的人数急剧增多，因此，需要加强对其不良症状及生活质量的重视。

癌因性疲乏(Cancer-related fatigue,CRF)是癌症患者最常见的不良症状之一，美国国家癌症综合网络(National comprehensive cancer network,NCCN)将CRF定义为持续、痛苦、主观的身体、情绪和(或)认知疲劳或疲惫感，与癌症和(或)癌症治疗有关，和最近的活动不成比例,并干扰正常的功能[4]。欧洲多国癌症研究和治疗组织研究发现，CRF是影响甲状腺癌术后生活质量的最关键因素[5]。目前，尚未出现有效的药物治疗CRF，临床上以预防为主。本研究探讨腔镜甲状腺癌术后CRF的影响因素，建立列线图模型，为识别高危患者并采取预防措施提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2018年7月—2020年12月在我院行腔镜甲状腺癌切除术治疗的389例患者作为训练集。纳入标准：(1)术后病理为甲状腺癌；(2)腔镜甲状腺癌根治性手术；(3)配合良好，完成各项调查问卷表；(4)对本研究知情同意，术后定期复查。排除标准：(1)术后病理为未分化甲状腺癌；(2)合并严重心肺疾病；(3)精神障碍；(4)临床资料不完整。将2021年1—8月符合同样纳入及排除标准的95例患者作为验证集。两组患者的基线资料，如年龄、性别、教育水平、术前焦虑状态、术前抑郁状态、肿瘤大小、颈部淋巴结清扫术、病理分期、术后放射性碘治疗、TSH抑制水平比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究工具 采用焦虑自评量表(SAS)、抑郁自评量表(SDS)评估焦虑和抑郁状态。该量表均共含20个条目，每个条目按4级评分法，所有项目得分之和为粗分，粗分乘以1.25取整数部分即为总分。SAS总分≥50分表明存在焦虑状态；SDS总分≥53分表明存在抑郁状态[6]。在术前评估患者的焦虑及抑郁状态。 采用简易疲乏量表(BFI)评估疲乏程度，该量表包含9个条目，所有条目的平均分为总分，总分为0分表示无疲乏，1～3分表示轻度疲乏，4～6分表示中度疲乏，7～10分表示重度疲乏[7]。评估患者术后3～6个月的疲乏程度。

2 结果

2.1 训练集中CRF的发生情况及单因素分析 训练集中，CRF的发生率为47.6%(185/389)，其中轻度疲乏为87例，中度为74例，重度为24例。单因素分析表明，年龄、教育水平、术前抑郁、术后放射性碘治疗以及促甲状腺激素(TSH)抑制水平与CRF有关。见表1。

表1 训练集中CRF单因素分析

2.2 训练集中CRF多因素分析 多因素分析表明年龄、术前抑郁、术后放射性碘治疗以及TSH抑制水平是CRF的独立危险因素，见表2。

表2 训练集中CRF多因素分析

2.3 CRF的列线图模型的建立与验证 基于多因素分析筛选的独立危险因素建立列线图模型，见图1。训练集进行内部验证，校正曲线显示预测曲线和实际曲线基本吻合，见图2。绘制ROC曲线，计算ROC曲线下面积(AUC)为0.744(95%CI：0.696～0.792)，见图3。Hosmer-Lemeshow检验结果显示：χ2=5.746，P=0.489，表明拟合优度良好。对验证集进行外部验证，校正曲线显示预测曲线贴近实际曲线，见图4；AUC为0.837(95%CI：0.781～0.894)，见图5。

图1 腔镜甲状腺癌术后CRF的列线图模型

图2 训练集中腔镜甲状腺癌术后CRF的校正曲线

图3 训练集中腔镜甲状腺癌术后CRF的ROC曲线

图4 验证集中腔镜甲状腺癌术后CRF的校正曲线

图5 验证集中腔镜甲状腺癌术后CRF的ROC曲线

3 讨论

CRF是特别常见、令人痛苦的症状，损害躯体功能，干扰日常生活、工作、社交活动，使抗肿瘤治疗的依从性降低，严重影响生活质量[8]。与一般的疲乏不同，CRF发生快、程度重，持续时间长，无法通过休息等缓解，即使在治疗结束仍可持续数月或数年。CRF由多维因素引起，发病机制非常复杂，涉及环境、身体、情感、认知、社会心理和精神因素[9]。本研究中，CRF的发生率为47.6%。先前研究表明，CRF的患病率在42%～91%，异质性大的原因考虑为研究肿瘤的类型、阶段、治疗方式、治疗时间，使用筛查量表的差异[10-11]。

列线图是基于多因素分析结果组成带有分数的长短不同线段，用于判断个体出现某个临床事件或不良结局的预测值，具有直观、可视化、便捷的优势。本研究构建的列线图经Bootstrap法重复抽样1 000次对训练集进行内部验证，AUC值、校准曲线及Hosmer-Lemeshow拟合优度检验的结果均较佳，表明具有良好的区分度和校准度；同时，将验证集进行外部验证，结果表明仍具有良好的预测效能，为临床工作人员早期评估CRF提供科学的依据。

本研究中，年龄、术前抑郁、术后放射性碘治疗以及TSH抑制水平是CRF的独立危险因素。(1)年龄：高龄患者躯体功能逐渐衰退、机能减弱、新陈代谢降低、组织愈合能力缓慢、手术恢复时间延长，术后容易出现疲乏症状。(2)术前抑郁状态：癌症对人体是重大的应激源，对患者身心造成严重创伤；同时对手术的恐惧、术后复发的担忧，使患者出现紧张不安等精神障碍，15%～25%的癌症患者出现抑郁状态[12]。抑郁状态表现为：兴趣减退、情绪低落、苦恼忧伤、思维迟缓、注意力障碍、动作缓慢、活动减少，精力上表现为无精打采、疲乏无力[13]。(3)术后放射性碘治疗：放射性碘治疗是甲状腺癌的重要辅助治疗方式，具有消灭微小转移灶、显著提高其总生存率及疾病特异性生存率[14]。服用碘131治疗后可能出现颈部疼痛、胀痛等放射性甲状腺炎症状、涎腺炎、味觉改变；治疗过程中需要长时间隔离，无法参加社会活动，对心理产生巨大压力，诱发身心疾病[15]。(4)TSH抑制水平：应用甲状腺激素将TSH水平维持在正常值低限或低于正常值，有效抑制残存肿瘤细胞生长, 减少肿瘤复发和转移,已成为临床常规推荐[16]。但过量的甲状腺激素造成外源性亚临床甲状腺功能亢进，表现为烦躁、情绪易激动、糖酵解增多、肌肉萎缩等[17]。

鉴于CRF的高发生率及严重不良影响，临床上需要加强对CRF的管理。具体包括：(1)加强患者及家属的健康宣教，使其有充分的心理准备，以减轻心理负担。(2)对术后患者常规进行CRF的筛查评估，对CRF早发现、早干预。(3)生活指导：培养良好的作息时间，保证充足的睡眠时间、定期进行运动锻炼、合理搭配饮食以保证补充充足的热量和蛋白质。

总之，甲状腺癌术后CRF的发生率高，年龄、术前抑郁、术后放射性碘治疗以及TSH抑制水平是CRF的独立危险因素。构建的列线图模型可有效筛查CRF的高危人群，有助于医护人员制定相应的预防措施，临床应用价值高。