血清FGF-23对心房颤动患者射频消融术后复发的预测价值

霍立巍，刘军，郑彬彬，毕学娜

心房颤动（auricular fibrillation，AF）是一种多见于中老年人群的心律失常，可增加冠心病、心力衰竭、脑卒中等心脑血管疾病的发病风险，且合并AF的心脑血管疾病患者的预后通常更差［1-2］。射频消融术是临床治疗AF的常用术式，主要通过送入心脏特定部位的电极导管释放射频电流来达到治疗心律失常的目的。尽管该术式具有较好的治疗效果，但有部分患者在术后仍会复发，这已成为影响射频消融术后患者预后的重要因素［3］。因此，寻找有效预测AF 患者射频消融术后复发风险的方法具有重要的临床意义。成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）-23 是一种与机体血磷代谢关系密切的细胞因子。近年来研究发现，FGF-23与高血压、冠心病、左心室肥厚等多种心血管疾病关系密切［4］。Chen 等［5］研究显示，AF 患者血清FGF-23 水平高于窦性心律人群，且其表达水平与AF的疾病类型以及患者的预后有关。目前，有关血清FGF-23与AF 患者射频消融术后复发情况关系的研究鲜见。本研究旨在探讨血清FGF-23对AF患者射频消融术后复发的预测价值，以期为临床早期预测患者术后复发风险提供参考。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2019年10月—2020年10月于天津市北辰医院接受射频消融术治疗的AF患者132例。纳入标准：（1）经临床确诊患有非瓣膜性AF，诊断标准参考《2016年欧洲房颤管理指南》［6］。（2）符合射频消融术的适应证，且采用射频消融术治疗。（3）临床和随访资料完整。排除标准：（1）合并瓣膜性心脏病或先天性心脏病。（2）合并恶性肿瘤、慢性肾脏病、重度慢性阻塞性肺疾病、严重精神障碍者。（3）失访者。（4）出现严重的术后并发症者。本研究经本院伦理委员会批准（201910016），患者或家属均签署知情同意书。

1.2 随访及分组 所有患者均在术后3、6及12个月行门诊复查，进行心电图检查评估AF 的复发情况。除以上时间点外，患者在术后任意时间出现心悸、胸闷等AF症状，需立即返院进行心电图检查。统计所有AF患者射频消融术后的复发情况，分为复发组（41例）和未复发组（91例）。以血清FGF-23预测AF患者射频消融术后复发的最佳截断值为界，≥临界值为FGF-23高表达组，＜临界值为FGF-23低表达组。

1.3 研究方法 收集患者的一般临床资料、基础疾病、常规肝肾功能指标［天冬氨酸转氨酶（AST）、丙氨酸转氨酶（ALT）、肌酐（SCr）、尿素氮（BUN）］、吸烟史（1年内连续或累积吸烟≥6 个月）。所有患者在术前均采用飞利浦IE33 彩色多普勒超声诊断仪行经胸心脏超声检查，记录左心房内径（LAD）和左心室射血分数（LVEF）。术前所有患者抽取空腹静脉血5 mL，3 000 r/min 离心10 min 后分离血清，置于冰箱中-20 ℃保存。采用美国R＆D公司的酶联免疫试剂盒检测血清FGF-23水平，检测仪器为Biotek Elx800型酶标仪，测定步骤严格遵循试剂盒说明书进行。

1.4 统计学方法 采用SPSS 21．0软件进行数据分析。计数资料以例或例（%）表示，组间比较采用χ2检验；符合正态分布的计量资料以±s表示，2 组间比较采用t检验。非正态分布的计量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-WhitneyU检验。采用Logistic 回归方程进行危险因素的分析，逐步后退法进行变量筛选。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析相关指标对AF 患者射频消融术后复发的预测价值。检验水准α=0．05。

2 结果

2.1 复发组和未复发组的临床指标比较 2 组年龄、性别、体质量指数（BMI）、高血压、糖尿病、高脂血症、吸烟史、AST、ALT、SCr、BUN、LVEF 差异无统计学意义；与未复发组比较，复发组的持续性AF 比例及LAD、血清FGF-23水平升高（P＜0．05），见表1。

2.2 AF 患者射频消融术后复发的危险因素 以射频消融术后是否复发（复发=1，未复发=0）为因变量，以AF 类型（持续性AF=1，阵发性AF=0）、LAD、FGF-23为自变量，Logistic回归分析显示，持续性AF以及较高水平的LAD、血清FGF-23 是AF 患者射频消融术后复发的危险因素（P＜0．05），见表2。

2.3 血清FGF-23、LAD 对AF 患者射频消融术后复发的预测价值分析 两指标诊断价值（AUC）相当，LAD 诊断敏感度较高，血清FGF-23 诊断特异度较高，两者联合使用函数为：logit（P）=0．358+0．912×LAD+0．934×（FGF-23），两者联合诊断效能最优，见表3、图1。

Tab.1 Comparison of clinical indicators and serum FGF-23 between the recurrence group and the non-recurrence group表1 复发组和未复发组的临床指标与血清FGF-23水平比较

Tab.2 Analysis of risk factors for recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF表2 AF患者射频消融术后复发的危险因素分析

Tab.3 Analysis of the predictive value of serum FGF-23 and LAD on recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF表3 血清FGF-23、LAD对AF患者射频消融术后复发的预测价值分析

Fig．1 Analysis of the predictive value of serum FGF-23 and LAD for recurrence after radiofrequency ablation in patients with AF图1 血清FGF-23、LAD对AF患者射频消融术后复发的预测价值分析

2.4 不同血清FGF-23 表达水平与AF 患者射频消融术后复发的关系 以FGF-23=224．42 μg/L 为界，FGF-23 高表达组的射频消融术后复发率为44．64%（25/56），高于FGF-23 低表达组的21．05%（16/76），差异有统计学意义（χ2=8．379，P＜0．05）。

3 讨论

FGF 家族共有22 个成员，在机体内广泛分布，对细胞的生长、分化、迁移以及凋亡发挥着重要的调节作用［7-8］。FGF-23 是FGF 家族中FGF-19 亚科的一员，位于染色体12p13，共由9 386个核苷酸组成，分子质量为32 000 u，包含71 位氨基酸的C 端以及FGF 家族同源的N 端信号肽，可由破骨细胞以及成骨细胞分泌入血［9］。既往研究证实，FGF-23可通过与受体结合以调节机体的磷代谢，其表达水平对于维持机体磷代谢的稳态具有重要的作用［10］。近年来研究证实，FGF-23 与心血管疾病密切相关，其可影响血管钙化、血管功能障碍、心脏重塑、动脉粥样硬化等心血管疾病的病理生理过程，有望成为评估心血管疾病风险的新型生物标志物［11-12］。

Chua等［13］分析了40余种心血管标志物与AF的关系，结果发现除已知的AF 标志物B 型钠尿肽外，FGF-23 在AF 患者中呈明显的异常高表达。Meng等［14］研究也发现，高水平的FGF-23 是AF 的独立危险因素，其OR值为1．35（95%CI：1．09～1．69）。慢性肾脏病患者AF的患病率是正常人群的2～3倍，也被认为是AF 的一个独立危险因素；另外，慢性肾脏病患者易出现高磷血症，机体会代偿性分泌FGF-23来维持磷代谢的稳态，因此该类患者的血清FGF-23水平也会呈异常高表达［15］。另有研究发现，即使在肾功能正常的情况下，AF患者的血清FGF-23也会出现异常升高，进一步证实了FGF-23和AF存在直接的关系［16］。尽管目前已经明确FGF-23和AF关系密切，但FGF-23与AF患者射频消融术后复发关系的研究鲜见。本研究结果显示，复发组的血清FGF-23水平高于未复发组，FGF-23高表达组的射频消融术后复发率明显高于FGF-23 低表达组，且血清FGF-23 水平过高是AF患者射频消融术后复发的危险因素，表明血清FGF-23 与AF 患者射频消融术后复发关系密切，有作为预测患者术后复发风险的生物标志物的潜力。FGF-23可能是通过以下几点参与AF的发生、发展：（1）FGF-23可促进磷脂酶C依赖性钙调神经磷酸酶活化，进而激活T细胞核因子信号传导，导致左心房发生病理性结构变化；FGF-23与成纤维细胞生长因子受体4结合后会促进心房纤维化进展，进而导致AF 的发生［17］。（2）FGF-23 可抑制1，25-二羟维生素D3的产生，而维生素D缺乏会导致肾素－血管紧张素系统活化，进而介导AF的发生［18］。（3）FGF-23可增加细胞内Ca2+的表达，进而激活转录重塑机制，诱导心室肥厚的发生，增加AF的发生风险［19］。

LAD 过大是AF 的传统危险因素［20］。本研究ROC 分析发现，血清FGF-23 预测AF 患者射频消融术后复发的曲线下面积稍高于LAD，且血清FGF-23诊断特异度较高。但值得注意的是采用FGF-23 预测时的敏感度较低。临床诊治AF 时通常需要获知AF 类型和LAD，且这两者均是AF 患者射频消融术后复发的影响因素，因此在评估复发风险时，可结合多个指标进行综合判断。本研究结果也显示，LAD联合FGF-23预测AF患者射频消融术后复发的曲线下面积和约登指数均高于单一指标，提示联合应用可进一步提高预测价值。临床对于持续性AF 且LAD 过大、血清FGF-23 水平过高的患者应进行重点监测，以降低术后复发的风险。

综上所述，血清FGF-23 过高是AF 患者射频消融术后复发的危险因素，且其对AF患者射频消融术后复发有较高的预测价值，与LAD 联合预测效能更高。FGF-23有望成为评估AF患者射频消融术后复发风险的新型生物标志物。然而能否通过干预减少AF 患者体内的FGF-23 水平来降低AF 发病以及术后复发的风险尚不清楚，这还有待更多的相关研究进行验证。