颈内动脉狭窄与轻度认知障碍的相关性

黄 鹞 ，李 曦 ，严 波 ，雷 蕾 ，尹泽钢 ，范 进 ，白 鹏

（1）中国人民解放军西部战区总医院神经内科，四川 成都 610000;2）广元市中心医院脑血管病科，四川 广元 628000;3）昆明医科大学第一附属医院神经外二科，云南 昆明 650032）

脑血管疾病的发病率随着人类环境、饮食、生活方式等的转变而日益增高。在早期的调查中，我国60 岁以上年龄人群颅内动脉狭窄率达5.9%～6.9%[1]，颅内动脉狭窄根据临床表现可分为症状性狭窄和无症状性狭窄两类[2]，而在临床工作中，无症状性狭窄如在卒中、短暂性脑缺血发作患者当中比例更高。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）是最常见的非躯体功能障碍之一，在1997 年由Petersen RC[3]最先提出，定义为正常老龄至痴呆的过渡状态，有进展为阿尔茨海默病（alzheimer disease，AD）的可能性。MCI 在65 岁以上人群的发病率高达10%～20%，其中5%～10%每年进展为痴呆，而在正常人群中该比率为1%～2%[4]。MCI 病因多种多样，血管性认知障碍（vascular cognitive impairment，VCI）是MCI 中的重要亚组，包括由血管性病理变化引起的任何水平的认知障碍，范围自主观的认知降低至痴呆[5]。迄今为止，已有多项研究报道在治疗血管狭窄后患者认知功能有不同程度的改善[6-10]。以上所列研究中，无论是血管内治疗或是外科手术治疗，研究对象均为血管严重病变患者，均是对严重狭窄或闭塞的血管进行治疗，根据各项研究的阳性结果，提示认知功能改善和治疗脑血管狭窄有显著相关性。但轻度脑血管狭窄是否会像中重度狭窄一样引起认知功能障碍，左侧脑血管狭窄与右侧狭窄引起的认知功能障碍是否有差别，关于此类研究目前尚少。故本研究设计入组不同程度及不同侧别的颈内动脉狭窄患者，通过测定患者的记忆及WCST 评分并加以分析比较，旨在了解何种程度脑血管狭窄可能导致认知功能障碍，何侧脑血管狭窄所致认知功能障碍更重，以其对临床工作中发现脑血管狭窄后的预防及治疗时机提供帮助。

1 对象与方法

1.1 研究对象

于2017 年6 月至2018 年8 月期间，广元市中心医院神经内科接受DSA 检查或CTA 检查脑血管的患者，研究总纳入65 例，其中女性32 例，男性33 例。根据检查结果，研究对象被分为狭窄组[共纳入34 例，其中男性19 例，女性15 例，平均年龄（65.03±7.54）岁]和对照组[共31 例，其中男14 例，女17 例，平均年龄（60.16±9.55）岁]。根据狭窄程度，狭窄组被分为轻度狭窄组（共15 例）、中重度狭窄组（共19 例）。根据狭窄侧别，狭窄组再被分为左侧狭窄组（24 例）和右侧狭窄组（10 例）。对所有入组患者进行记忆测评量表+改良版WCST 检查，记录测评得分。《赫尔辛基宣言》为本研究方案制定原则，且通过广元市中心医院伦理委员会审核批准（伦理号：GYZXLL2017022）。

文献复习后，根据轻度认知功能障碍相关影响因素，制定入排标准[3-5]。纳入标准：（1）非文盲，无自述中枢神经功能缺损症状及体征，包括头颅CT 或头颅MRI 检查显示脑实质正在或陈旧性腔隙性脑梗死，但非丘脑、额叶或颞叶等与认知相关部分梗死；（2）住院期间因各种原因行脑血管DSA 或CTA 检查；（3）3 月内无短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA），无急性脑梗死病史；（4）非文盲、色盲，文化程度及视力可配合完成记忆测评量表、WCST 卡片测评；（5）所有入组者知情同意。

排除标准：（1）AD、额颞叶痴呆等相关神经系统变性疾病导致的认知功能障碍患者；（2）颅内影像学检查提示脑积水或颅内占位病变等；（3）已明确诊断可导致认知障碍的神经精神系统疾病（如精神疾病、脑炎、帕金森氏病、癫痫、脱髓鞘疾病、神经梅毒、脑外伤等）；（4）严重的肝肾功能不全、心肺功能不全、低血糖、甲状腺功能减低、叶酸及维生素 B12 缺乏等系统疾病；（5）长期服用镇静、催眠类药物或酗酒、吸毒等影响认知的特殊病史患者。

1.2 资料收集

患者一般临床资料信息表：包括年龄、性别、受教育程度、体重指数（body mass index，BMI）、高脂血症病史、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史，见表1。

1.3 检查及评价

用于脑血管评估的方法及设备主要有：（1）CTA：设备为宝石能谱CT（GE discovery CT750 HD）；（2）DSA：设备为GE Innova 3100 数字血管减影成像系统。

狭窄程度分级:参考北美颈动脉外科学会（NASCET）标准[11]：0%～29%为轻度，30%～69%为中度，70%～99%为重度。狭窄程度的计算公式为：（狭窄病变处远端正常血管直径-狭窄最窄处血管直径）/狭窄病变处远端正常血管直径×100%。

神经心理测试：为保证每个受试者所受外界干扰一致，神经心理测试的项目均由经过正规培训、操作熟练的同一人进行，受试者测评的时间段一致、周围环境保持安静无干扰。项目包括记忆测评量表及改良法WCST。

1.4 统计学处理

所搜集数据均录入SPSS20.0 统计软件，整理分析。年龄、受教育程度、BMI、记忆测评得分、改良法WCST 得分等计量资料用均数±标准差表示；性别、高脂血症病史、高血压病史、糖尿病病史、抽烟史、饮酒史等计数资料，用n（%）表示；计量资料的组间比较，用两独立样本t检验；计量资料的多组间数据分析，用单因素方差分析；计数资料的统计分析采用卡方检验；P＜ 0.05 认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般临床资料比较

比较狭窄组（n=34）与对照组（n=31）两组研究对象的一般临床资料，计量资料比较方法为t检验，计数资料比较方法为卡方检验。结果表明，2 组研究对象在年龄、受教育年限、BMI、高脂血症病史、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史等方面差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表1。

表1 狭窄组与对照组一般临床资料[n（%）/ ]Tab.1 General clinical data of stenosis group and control group [n（%）/ ]

表1 狭窄组与对照组一般临床资料[n（%）/ ]Tab.1 General clinical data of stenosis group and control group [n（%）/ ]

2.2 狭窄组与对照组比较

2.2.1 狭窄组与对照组记忆测评得分及改良法WCST 得分比较狭窄组与对照组记忆测评得分及改良法WCST 得分，经统计分析后，差异有统计学意义（P＜ 0.05），表明颈内动脉狭窄组对比对照组，狭窄组表现为有统计学意义的认知功能障碍，见表2、图1。

图1 狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较Fig.1 Comparison of memory assessment and WCST scores of the stenosis group and the control group

表2 狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较（）Tab.2 Comparison of memory assessment and WCST scores of the stenosis group and the control group（）

表2 狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较（）Tab.2 Comparison of memory assessment and WCST scores of the stenosis group and the control group（）

*P ＜ 0.05。

2.2.2 轻度狭窄组、中重度狭窄组与对照组的记忆测评及改良法WCST 得分比较根据狭窄程度，轻度狭窄组（n=15）、中重度狭窄组（n=19）与对照组（n=31）的记忆测评及改良法WCST 得分进行组间比较及组内比较，统计分析后，组间比较差异具统计学意义（P＜ 0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05），见表3、图2。结果表明无论何种程度狭窄均影响患者的认知功能。且轻度狭窄与中重度狭窄之间无差异。

图2 轻度狭窄组、中重度狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较Fig.2 Comparison of WCST scores in memory assessment and modified method between mild stenosis group，moderate-severe stenosis group and control group

表3 轻度狭窄组、中重度狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较（）Tab.3 Comparison of WCST scores in memory assessment and modified method between mild stenosis group，moderatesevere stenosis group and control group（）

表3 轻度狭窄组、中重度狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较（）Tab.3 Comparison of WCST scores in memory assessment and modified method between mild stenosis group，moderatesevere stenosis group and control group（）

*P ＜ 0.05。

2.2.3 左侧狭窄组、右侧狭窄组与照组的记忆测评及改良法WCST 得分比较根据狭窄侧别，左侧狭窄组（n=24）、右侧狭窄组（n=10）与对照组（n=31）的记忆测评及改良法WCST 得分进行组间比较及组内比较，统计分析后，组间比较差异具统计学意义（P＜ 0.05），组间比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。结果表明无论何种侧别狭窄均影响患者的认知功能，且左侧狭窄与右侧狭窄之间无差异，见表4、图3。

图3 左侧狭窄组、右侧狭窄组与对照组记忆测评及改良法WCST 得分比较Fig.3 Comparison of memory assessment and WCST score of the left stenosis group，right stenosis group and control group

表4 左侧狭窄组、右侧狭窄组与对照组的记忆测评及改良法WCST 得分比较（）Tab.4 Comparison of memory assessment and WCST score of the left stenosis group，right stenosis group and control group（）

表4 左侧狭窄组、右侧狭窄组与对照组的记忆测评及改良法WCST 得分比较（）Tab.4 Comparison of memory assessment and WCST score of the left stenosis group，right stenosis group and control group（）

*P ＜ 0.05。

3 讨论

脑血管疾病的发病率随着人类环境、饮食、生活方式等的转变而日益增高。颅内动脉狭窄根据有无临床症状，分为症状性狭窄和无症状性狭窄两大类[2]，而在实际的临床工作中，在缺血性脑卒中、短暂性脑缺血的患者中，既往为无症状性狭窄的比例更高。随着患者对健康的重视及临床诊疗技术的进步，无症状性狭窄的检出率亦日益升高，并被证实为脑卒中的高危因素之一[12]。

多项机制可能联系脑血管疾病和认知障碍。血管性认知障碍曾经被认为只和大的血管性梗死相关，但事实上，小血管疾病亦能导致认知障碍和痴呆。颈动脉狭窄亦可能起脑灌注降低，从而影响脑功能，可能短暂或者永久损害认知功能[13]，随着动脉中层厚度增加，血管的僵硬度进一步增加，动脉的血流自动调节能力继续下降，加重脑灌注降低并导致神经元及白质连接纤维的病理变化[14]，这些可能与无症状性狭窄相关。研究[15]表明，许多病理学改变能预测认知障碍，包括大血管梗死、腔隙性梗死、微小梗死、脱髓鞘、小动脉硬化、CAA 和血管周围间隙扩大。小动脉硬化、动脉粥样硬化和CAA 等血管重塑过程，也被常规认为是痴呆的神经病理学评估因素[16]。其他病理生理学进程也可能是VCI 的原因，可能与阿尔茨海默病及其他神经病理生理进程相关的相互损伤，包括α-触核蛋白病、tau 蛋白、TAR DNA 结合蛋白43 和小胶质细胞反应。除了局部组织损伤或功能障碍，还包括先天免疫损伤和对血脑屏障的破坏[17]。

关于血管狭窄与认知功能的关系，目前较多研究局限于治疗血管狭窄对认知功能的改善，血管成型及支架置入术、内膜剥脱、STA-MCA 搭桥等术式[6-8]均能不同程度改善认知功能。但需要手术治疗的血管狭窄程度均为重度，目前关于不同血管狭窄程度所至认知障碍研究尚少。故本实验设计旨在了解不同程度及不同侧别的颈内动脉狭窄与认知功能障碍的相关性，以期对临床工作中疾病的诊断及治疗时机提供参考意见。

为控制受试对象的组间差异，本研究设计纳入神经内科行DSA、CTA 检查的住院患者，并根据文献学习认知障碍的影响因素后制定相应入排标准，故2 组研究对象的在一般临床资料方面的分析比较，t检验结果表明，差异均无统计学意义（P＞ 0.05），高脂血症病史、性别、高血压病史、糖尿病病史、吸烟史、饮酒史方面，卡方检验提示差异无统计学意义（P＞ 0.05）。根据DSA、CTA检查，结果将入组对象进行分组，根据颈内动脉有狭窄与无狭窄分为狭窄组（n=34）与对照组（n=31），根据狭窄程度再将狭窄组细分为轻度狭窄组（n=15）与中重度狭窄组（n=19），根据狭窄侧别再将狭窄组分为左侧狭窄组（n=24）与右侧狭窄组（n=10），进行相关统计分析后得出结论，颈内动脉无论轻度或中重度狭窄，无论左侧或右侧狭窄，均会导致认知功能障碍，这与以往研究[18]的结论相符。更加证实VCI 的病因涉及多方面原因。对于重度脑血管狭窄患者，可能血管病变引起的组织缺血性损伤可能性大，如低灌注、皮层下小梗死、腔隙性梗死甚至只能用显微镜观察到的微梗死，另外，白质损伤也可能和认知障碍的发生相关。既往有相关研究[19]，对36 例不同程度、不同侧别的颈动脉狭窄患者经CTP 检查，分析各组患者脑灌注结果差异，结果表明轻、中度狭窄组各灌注参数（CBV、CBF、MTT、TTP）均无统计学意义，仅重度狭窄组表现为灌注下降。表明不同程度颈内动脉狭窄行CT 灌注检查，虽轻、中度狭窄组CT 灌注并不表现为低灌注，但本实验结果所示轻、中度颈内动脉狭窄患者依然表现为认知功能下降，笔者推测除外脑灌注减少原因外，腔隙性梗死、脱髓鞘、小动脉硬化、CAA、免疫反应等均可能和认知功能下降相关，有研究表明[20]局部的先天性或适应性免疫反应或受损蛋白的清除亦对组织损伤和认知障碍至关重要。亦有文献[21]提及病理改变如神经元萎缩、白质中少突胶质细胞和星形胶质细胞改变均与认知功能下降有关，相关病理有待动物实验进一步证实。

本研究结果亦表明，无论何种程度何种侧别的狭窄均与认知功能显著相关。因此，对于罹患有高血压、糖尿病、高脂血症、脑梗死、脑出血、白质疏松和慢性脑缺血等疾病[22]的患者，建议完善脑血管相关检查，及早诊出无症状性狭窄（特别轻度-中度狭窄易被忽略）或症状性狭窄并及时予二级预防药物治疗或手术治疗，进行认知功能相关检查（如MMSE、MoCA、WSCT 等）尽早发现MCI 或VCI，在临床工作中轻～中度MCI 或VCI容易被患者家属及医务人员忽略未及时检查及诊断，轻度VCI 早期治疗效果好[22]。如上，早发现、早诊断脑血管狭窄及认知功能障碍，对血管狭窄进行合理治疗（包括控制危险因素、内科强化药物治疗及手术干预），对发现的认知障碍进行合理治疗（包括神经营养药物、脑代谢赋活剂、抗氧化剂、乙酰胆碱酶抑制剂、体育锻炼、认知训练和血管危险因素控制的多模式干预），均可能降低MCI 发病率，亦能降低MCI 进一步进展为AD 的可能性，进而提高患者生存质量，降低社会及家庭负担。

本研究样本量小，考虑患者量表检查时长依从性、文化水平等因素，使用记忆测评量表及改良WCST 为代表测试患者的认知功能，无法细化了解命名、注意、语言、抽象思维等其他认知领域的功能情况，故研究结果中未区别脑血管狭窄与高级神经功能每项细致领域的相关性，期待更大样本量、更合理的量表检查相关研究证实颈内动脉狭窄与MCI 的相关性。