复方苦参注射液联合替吉奥、奥沙利铂方案治疗进展期胃癌效果及对免疫功能的影响

薛天朗，史高锋，冯秀岭，宗洪飞

郑州市第六人民医院 河南郑州 450000

胃癌一般起源于胃粘膜细胞，早期无明显临床表现，少部分患者可出现消化不良等轻微不适，当患者出现如上腹痛、厌食、体重下降等明显临床症状入院就诊时，多数已发展为进展期胃癌，据统计，在我国胃癌发病率居于各类肿瘤首位，其5年生存率尚不足50%[1]。手术是早期胃癌患者唯一根治方法，然而部分患者因疾病进展、癌灶转移或无法耐受手术，需采取姑息性化疗方法，以延长患者生存期限[2]。替吉奥、奥沙利铂化疗方案（SOX方案）是进展期胃癌常用化疗方案，可明显改善患者生存预后，然而化疗除对癌症细胞有杀伤作用外，对正常细胞也有一定影响，极易出现各种化疗毒副反应，降低患者化疗耐受性[3]。有研究表明，中成药可降低化疗药物对全身各组织器官系统造成的不良后果，同时增强机体免疫功能，以提高对化疗药物的耐受性，达到延长患者化疗周期的目的，从而改善预后。复方苦参注射液是一种配伍化疗药物，其成分苦参碱对肿瘤细胞有抑制作用，还可以增强机体免疫力，改善癌痛，增强化疗耐受性[4]。基于此，本研究旨在探究复方苦参注射液联合SOX方案治疗进展期胃癌效果及对免疫功能的影响，报道如下：

资料与方法

1 入组标准

1.1 诊断标准 经电子计算机断层扫描技术、胃镜下活组织检查等确诊，处于进展期胃癌者[5]。

1.2 纳入标准 ①年龄≥18岁，且预计生存期≥3个月；②均为初次抗肿瘤治疗；骨髓造血功能正常：中性粒细胞计数≥1.5×109/L，血小板计数≥75×109/L，血红蛋白≥90g/L；③肿瘤卡氏评分≥80分；④美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）评分0～1分；⑤均对本次研究知情同意。

1.3 排除标准 ①严重精神及认知障碍，无法进行沟通；②严重脏器功能障碍；③严重血液系统感染，或合并自身免疫性疾病；④对本次研究所用药物有使用 禁忌。

2 一般资料

选择选取2019年1月～2020年1月本院普外科收治的98例进展期胃癌患者作为研究对象。患者按入院顺序依次进行编号，按照单双号法分为2组，单号为SOX组，双号为苦参组，各49例。SOX组男33例，女16例；年龄42～65岁，平均年龄（53.47±8.62）岁；分化程度：高分化腺癌15例，中分化腺癌14例，低分化腺癌20例；苦参组男29例，女20例；年龄42～67岁，平均年龄（54.81±8.93）岁；分化程度：高分化腺癌13例，中分化腺癌14例，低分化腺癌22例；2组患者基线资料未发现显著差异（P＞0.05）

3 治疗方法

3.1 SOX组 给予替吉奥（爱斯万，Taiho Pharmaceutical Co.，Ltd. Tokushima Plant，批准文号 H20130811，规格 20mg×28粒）、奥沙利铂（艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字 HH20000337，规格 50mg）化疗方案（SOX方案），具体方法为：第一天给予注射用奥沙利铂130mg/m2+10%葡萄糖注射液500ml，静脉滴注3h，隔21d治疗1次，21d为一个疗程，用药至疾病进展或出现不可接受的毒性反应；同时当天给予替吉奥胶囊，口服，根据体表面积确定给药剂量：体表面积＜1.25m2，剂量为40mg/（m2·d），体表面积＞1.5m2，剂量为60mg/（m2·d），体表面积在两者之间，剂量为50mg/（m2·d），2次/d，连续用药14d，停药7d，21d为一个疗程，用药至患者病情恶化或无法耐受，治疗前可给予盐酸甲氧氯普胺注射液[上海禾丰制药有限公司，国药准字 H31021522，规格 （1mL：10mg）×10支]20mg 肌肉注射，预防胃肠道反应。

3.2 苦参组 给予SOX组方案＋复方苦参注射液（岩舒，山西振东制药股份有限公司，国药准字 Z14021231，规格 5mL/支），具体用法为：复方苦参注射液 20mL+0.9%氯化钠注射液250mL稀释，静脉滴注，1次/d，每个化疗周期同步用药，21d为一个疗程。

2组患者均在治疗4个周期后观察治疗效果，均随访至2年后。

4 观察指标

4.1 临床疗效 采用实体瘤疗效评价标准（Response Evaluation Criteria in Solid Tumor 1.1，version 1.1，RECIST1.1）评 价[6]，分 为 完 全 缓 解（complete response，CR）：肿瘤完全消失、持续时间≥4w，部分缓解（partial response，PR）：肿瘤缩小体积＞50%、持续4w以上，稳定（stable disease，SD）：肿瘤缩小50%以下或增大不足20%，和疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤增大20%以上或出现新病灶，总有效率为CR与PR之和占总例数的百分比，疾病控制率为除PD以外的部分占总例数的百分比。

4.2 肿瘤标志物 于治疗前、治疗4个周期后采集6ml患者清晨肘静脉血，经离心处理后，采用酶联接免疫吸附剂测定血清癌胚抗原（Carcinoembryonic antigen，CEA）、神经元特异性烯醇化酶（Neuron-Specific Enolase，NSE）、胃癌抗原（carbohydrate antigen 72-4，CA72-4）水平。

4.3 自然杀伤细胞（natural killer cell，NK）与T淋巴细胞亚群 采用流式细胞术检测NK细胞比例、分化 簇3+（cluster of differentiation 3+，CD3+）、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平。

4.4 血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor，VEGF） 采用ELISA法检测血清VEGF-C、VEGF-D水平。

4.5 化疗毒副反应 根据世界卫生组织（World Health Organization，WHO）抗癌药物常见毒副反应分级标准[7]，将化疗毒副反应分为I-IV度，主要观察：白细胞下降、贫血乏力、恶心呕吐、肝功能损害等，其中Ⅰ级表示轻微不良反应、Ⅱ级即中度，Ⅲ、Ⅳ度为严重毒副反应。

4.6 随访情况 采用电话随访形式进行随访，随访2年，比较2组患者总生存期（Overall survival，OS）、无疾病进展生存期（Progression-free survival，PFS）和2年总生存率。

5 统计学方法

结 果

1 2组患者临床疗效比较

化疗4个周期后，苦参组治疗总有效率及疾病控制率稍高于SOX组，但比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 2组患者临床疗效比较

2 2组患者化疗前后肿瘤标志物比较

化疗4个周期后，2组患者CEA、NSE及CA72-4水平均明显下降（P＜0.05），且苦参组明显低于SOX组（P＜0.05），见表2。

表2 2组患者化疗前后肿瘤标志物比较（±s）

表2 2组患者化疗前后肿瘤标志物比较（±s）

注：与化疗前比较，aP＜0.05

项目 时间 苦参组 SOX组 t值 P值CEA（U/L） 化疗前 87.19±6.23 89.03±5.97 1.493 0.139化疗后 41.57±5.34a 59.62±5.53a 16.436 ＜0.001 NSE（ng/ml） 化疗前 20.88±3.75 20.72±3.61 0.215 0.830化疗后 16.79±2.52a 18.26±2.74a 2.764 0.007 CA72-4（U/L） 化疗前 46.93±6.16 46.85±5.78 0.066 0.947化疗后 27.17±3.54a 35.69±4.21a 10.843 ＜0.001

3 2组患者化疗前后免疫功能指标比较

化 疗4个 周 期 后，2组NK细 胞 比 例、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明显降低（P＜0.05），但苦参组化疗后指标明显高于SOX组（均P＜0.05），见表3。

表3 2组患者NK细胞与T淋巴细胞亚群比较（±s ）

注：与化疗前比较，aP＜0.05

项目 时间 苦参组 SOX组 t值 P值NK细胞（%） 化疗前 17.51±3.24 17.59±3.26 0.122 0.903化疗后 14.89±3.16a 11.56±2.28a 5.982 ＜0.001 CD3+（%） 化疗前 56.82±7.16 56.93±7.25 0.076 0.940化疗后 53.99±6.72a 48.04±6.58a 4.692 ＜0.001 CD4+（%） 化疗前 52.37±7.43 52.18±7.06 0.130 0.897化疗后 48.82±5.37a 44.39±5.11a 4.183 ＜0.001 CD8+（%） 化疗前 26.12±4.93 26.20±4.62 0.829 0.934化疗后 24.23±3.12a 20.01±3.04a 6.781 ＜0.001 CD4+/CD8+ 化疗前 1.46±0.20 1.49±0.22 0.706 0.482化疗后 1.39±0.13a 1.20±0.08a 8.713 ＜0.001

4 2组患者化疗前后血管内皮生长因子比较

治疗4个周期后，2组患者血清VEGF-C水平明显降低（P＜0.05），VEGF-D水平明显上升（P＜0.05），且苦参组上述数据较SOX组差异明显，有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 2组患者血管内皮生长因子比较（±s）

表4 2组患者血管内皮生长因子比较（±s）

注：与化疗前比较，aP＜0.05

组别 例数 VEGF-C/pg·mL-1 VEGF-D/pg·mL-1化疗前 化疗后 化疗前 化疗后苦参组 49 265.34±34.25 201.52±30.74a 375.28±36.97 537.84±52.14a SOX组 49 264.78±32.59 224.68±31.61a 376.56±37.12 426.94±42.65a t值 0.083 3.677 0.171 15.265 P值 0.934 ＜0.001 0.865 ＜0.001

5 2组患者毒副反应比较

治疗期间，苦参组贫血乏力、脱发现象、白细胞下降毒副反应程度较SOX组轻（P＜0.05），2组患者恶心呕吐、周围神经毒性、肝功能损害不良反应比较差异无统计学（P＞0.05），见表5。

表5 2组患者治疗期间药物毒副反应比较

6 2组患者随访情况比较

随访截止2022年1月，苦参组OS以及PFS均明显高于SOX组（P＜0.05），苦参组2年生存率高于SOX组，但差异比较无统计学意义（P＞0.05），见表6。

表6 2组患者随访情况比较

讨 论

SOX方案是进展期胃癌常用化疗方案，由替吉奥、奥沙利铂组成，其中奥沙利铂可结合脱氧核糖核酸（Deoxyribonucleic acid，DNA）链上G共价键，对DNA合成复制起到抑制作用，产生细胞毒性，从而起到杀灭活跃肿瘤细胞的作用[8]。替吉奥作为临床上广泛应用的一种五氟尿嘧啶类改良制剂，具有增效减毒作用，由吉美嘧啶、替加氟、奥替拉西钾按照一定比例组成，其中吉美嘧啶可抑制体内5氟尿嘧啶（5-fluorouracil，5-FU）降解，从而增强替加氟抗癌作用，奥替拉西钾通过抑制5-FU磷酸化，从而抑制替加氟的毒副作用，提高患者耐受性，两者联用有协同增强作用[9]。本次研究显示，化疗4个周期后，2组实体瘤均明显改善，疾病均得以有效控制，表明SOX化疗方案的有效性。然而苦参组近期治疗总有效率及2年生存率均略高于SOX组，OS、PFS显著优于SOX组，这表示加用复方苦参注射液可明显改善进展期胃癌患者远期预后。分析可知，复方苦参注射液中的苦参具有清热利湿、抗菌消炎、健脾等功效；现代药理研究表明，苦参碱作为苦参中的有效成分，可通过线粒体促凋亡蛋白表达的上调，X-连锁凋亡抑制蛋白表达的下调，促进半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶3高表达，对肿瘤细胞增殖起到抑制作用，从而促进肿瘤细胞凋亡；此外，苦参碱的应用可增强患者化疗耐受性，增加治疗周期，故而苦参组效果更佳[10]。

肿瘤标志物（Tumor marker，TM）是由肿瘤细胞基因表达产生，其对于肿瘤筛查、辅助诊断、病情监测具有重要价值。CEA是TM常用指标，可在多种肿瘤中表达，特异性低，CA72-4是胃肠道肿瘤和卵巢癌的标志物，对诊断胃癌的特异性优于癌胚抗原[11]，NSE为烯醇酶的异构体，在肿瘤中存在表达过量的现象[12]。本次研究显示，2组患者治疗后CEA、NSE及CA72-4水平均明显下降，且苦参组明显低于SOX组，这表示复方苦参注射液联合SOX方案治疗进展期胃癌疗效显著，原因可能是，肿瘤细胞需要穿过基底膜才能向其邻近组织转移，复方苦参注射液可抑制癌细胞产生的蛋白水解酶活性，降低癌细胞对基底膜的侵袭，从而阻止肿瘤细胞转移[13]。

NK细胞和T淋巴细胞亚群在处于免疫抑制的恶性肿瘤患者中起到重要作用，T淋巴细胞亚群是观察机体细胞免疫水平的重要方法，NK细胞介导天然免疫应答，可作为判断机体抗肿瘤的指标之一，是机体防御肿瘤的天然屏障[14]。本次研究显示，化疗4个周期后，2组NK细胞比例、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均明显降低，但苦参组化疗后指标明显高于SOX组，这表示复方苦参注射液联合SOX方案治疗进展期胃癌可明显改善患者免疫功能。文献报道，SOX方案在杀灭肿瘤细胞的同时，也会损害正常细胞，导致机体NK细胞比例、CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平下降，从而造成免疫失衡；然而，复方苦参注射液中的有效成分可通过细胞膜，提高机体T淋巴细胞及NK细胞活性，以改善免疫功能[15]，故而苦参组免疫功能得以改善。

卢玖菊等[16]研究表明，肿瘤细胞增殖、分化与微血管异常增生关联密切，VEGF可促进内皮细胞增生，诱导肿瘤新的血管形成，同时提高血管通透性。本次研究显示，2组患者治疗后血清VEGF-C水平明显降低，VEGF-D水平明显上升，且苦参组上述数据较SOX组差异明显，这表示复方苦参注射液联合SOX方案治疗进展期胃癌可明显减少表皮生长因子受体生长，可能是复方苦参注射液通过抑制基质金属蛋白酶2（Matrix metalloproteinase 2，MMP-2）以及MMP-9活性，阻断内皮细胞和肿瘤细胞粘附，从而减少表皮生长因子受体生长，抑制肿瘤细胞转移和病变发展，延长患者生存期[17]。

进展期胃癌患者化疗期间，化疗药物作用于全身细胞并对其造成损伤，从而引发诸多危害性反应，此外，肿癌患者多体质虚弱，受化疗毒性反应影响，会导致细胞因子出现紊乱，引起药物不耐受现象[18]。本次研究显示，治疗期间，苦参组贫血乏力、脱发现象、白细胞下降毒副反应程度较SOX组轻，这表示复方苦参注射液联合SOX方案治疗进展期胃癌可在一定程度上减少化疗毒副反应的发生，提升患者化疗耐受性，分析主要是复方苦参注射液具有减毒作用，可减轻化疗药物对于机体正常细胞的损害，同时提高机体免疫力，减少化疗不良反应的发生[19]。

综上所述，复方苦参注射液联合SOX方案治疗进展期胃癌可明显提高机体免疫力，降低化疗毒副反应，延长患者生存时间，提高患者治疗效果，具有临床应用价值。