阿尔茨海默病谱系患者嗅觉功能神经影像学研究进展

郑文傲 综述 柏 峰 审校

阿尔茨海默病(Alzheimer disease, AD)是一种进行性神经系统退行性疾病,会导致以记忆为主的认知功能障碍,行为改变并最终死亡,目前仍然缺乏有效的干预措施。AD在临床前期就已出现病理改变,最终确诊时脑组织已发生不可逆损伤,利用生物标志物可以早期诊断并进行干预[1],从而降低未来认知功能下降的风险。AD的典型病理特征是淀粉样斑块形成和神经纤维缠结及脑萎缩[2]。这些病理改变,特别是神经纤维缠结,在疾病早期便在嗅球和内嗅皮层等与嗅觉处理相关的大脑区域发生[3]。嗅觉功能障碍是AD患者最早出现的症状之一,然而,大多数AD患者可能意识不到自己有嗅觉障碍,仅有6%的AD患者在早期察觉到嗅觉功能下降,而90%的患者在嗅觉测试中表现出明显的损伤[4],嗅觉通路可能是AD病理最早受累的部位之一[5]。因此通过嗅觉功能测试评估患者的嗅觉状况对于早期AD的诊断尤为重要。常用的嗅觉功能评估方法包括心理物理方法、电生理方法和神经成像技术[6-7]。磁共振成像(magnetic resonance imaging, MRI)技术是研究人类嗅觉系统功能和解剖的可靠工具。功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging, fMRI)和结构磁共振成像(structural magnetic resonance imaging, sMRI)技术由于其无创、经济、可重复性高、可全脑成像等优点,为AD的机制探索和临床评估提供了关键的技术支持,具有重要的临床价值。利用MRI可以无创地检测到嗅觉相关脑区功能和结构的改变,为AD的早期诊断提供帮助。

1 SCD患者嗅觉功能在神经影像学中的研究

1.1 主观认知下降(subjective cognitive decline, SCD)患者的fMRI研究嗅觉功能障碍是AD谱系患者最早出现的症状之一。早在SCD阶段就已经存在嗅觉功能障碍(尤其是嗅觉识别功能),并且随着疾病的进展而加重[8]。SCD被认为可能是AD谱系患者的最早阶段。与健康对照组相比,SCD患者的整体嗅觉功能如气味辨别、气味识别明显降低[9]。SCD患者的默认模式网络(default mode network, DMN)和海马体之间的连通性降低[10]、双侧尾状核局部一致性增加、左右海马体间功能连接性降低[11]。SCD患者的嗅觉功能障碍可能是由嗅觉相关脑区与海马体的连接被破坏所导致。海马体负责编码嗅觉信息和存储嗅觉记忆[12],在嗅觉和认知功能中可能具有潜在的中介作用。SCD患者的海马体异常较其他嗅觉相关区域的异常更为明显。内侧颞叶结构尤其是内嗅皮层和经内嗅区的早期神经病理学变化可能会破坏海马体和新皮质之间的连接,从而阻止高级嗅觉任务,特别是气味识别和气味记忆的嗅觉信息流动[13]。海马体体积与气味识别能力高度相关,而内嗅皮层的退化会影响海马体的活动,进而影响AD谱系患者的嗅觉功能。

1.2 SCD患者的sMRI研究SCD阶段患者的大脑也发生了结构性改变,并且随着疾病的进展而加重。SCD患者的双侧海马体、双侧海马旁、内嗅皮层、右直回、左尾状核和左壳核灰质体积(grey matter volume, GMV)降低[11],左海马体的GMV是唯一与气味识别功能障碍和整体认知完整性相关的神经影像学变量,这也证明了海马体在嗅觉和认知功能之间的关系中具有潜在的介导作用。海马体是次级嗅觉皮层的重要组成部分,负责编码嗅觉信息和存储嗅觉记忆,这对气味识别能力至关重要。海马体也是AD中最先改变的大脑区域之一,其异常的程度可能反映疾病的严重程度。另外,研究[14]表明,SCD患者的内嗅皮层厚度与气味识别功能测试中的较低分数相关,因此利用气味识别功能或许可以跟踪AD神经病理学的进展。研究[15]表明,嗅觉障碍与认知功能下降更快以及梭状回和颞中回(包括海马体和内嗅皮层)体积减小相关。这表明嗅觉障碍可能是后续认知功能下降的预测因素,也是大脑神经退行性变的指标,嗅觉功能受损或许可以作为AD高风险人群演变为认知障碍和痴呆症的重要预测因素。

2 轻度认知损害(mild cognitive impairment, MCI)患者嗅觉功能在神经影像学中的研究

2.1 MCI患者的fMRI研究MCI被认为是介于认知正常和AD之间的一种中间过渡状态,是AD的早期阶段。在这一阶段,嗅觉相关脑区早期可能会进行功能代偿,当疾病进展超过机体代偿能力后,嗅觉相关脑区会发生进行性功能下降并伴随大脑结构的改变[3]。尽管在MCI阶段也有嗅球和嗅束的体积萎缩,并且随着疾病的进展逐渐加重[16-17],但是中枢嗅觉系统障碍可能是AD谱系患者嗅觉功能障碍的主要原因[18]。有嗅觉功能障碍的AD高风险个体进行嗅觉任务时,嗅觉相关脑区如梨状皮层、内嗅皮层和海马体等会发生过度激活,随着疾病的进展,这种过度激活导致嗅觉相关脑区发生结构性改变,主要累及内嗅皮层和海马体,导致内嗅皮层变薄和海马体体积减少[3]。因此,嗅觉相关脑区功能变化可能比结构变化更早地被检测到。临床中常用神经心理测试对AD高风险人群进行早期筛查,然而,与神经心理测试相比,嗅觉fMRI可以更早、更灵敏地检测到AD和MCI患者的功能性神经退行性病变,可能比气味识别测试更敏感。MCI和AD患者的初级嗅觉皮层(primary olfactory cortex, POC)嗅觉fMRI激活体素数量显著下降,而POC体积下降相对缓慢[19],这也证明嗅觉fMRI可能比sMRI更敏感地检测到AD谱系患者的嗅觉障碍。将神经心理学测试与神经影像学结合评估嗅觉功能比单一的影像学检查更敏感。研究[20]表明,POC、海马体和脑岛内的气味诱导血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)信号与宾夕法尼亚大学气味识别测试(university of pennsylvania smell identification test, UPSIT)评分高度相关,可以用作气味识别能力的评估,使用嗅觉fMRI与神经心理测试相结合,可以更客观评价MCI患者的嗅觉功能。

2.2 MCI患者的sMRI研究MCI患者内侧颞叶尤其是海马体体积下降可能是导致临床前AD患者嗅觉功能障碍的重要原因之一。内侧颞叶主要介导情景记忆和嗅觉功能,而AD神经退行性病变通常在该区域开始[21]。神经退行性病变破坏内侧颞叶尤其是海马体的结构和功能完整性,影响AD谱系患者的嗅觉功能和情景记忆功能。AD高风险人群(SCD和MCI)的嗅觉功能与情景记忆表现相关[14],这可能是由于二者在功能和结构上的重叠。海马体体积、右半球内嗅皮层厚度与嗅觉表现有关[14],在MCI患者中,气味识别缺陷与右下海马体和左杏仁核体积相关;在AD患者中,气味识别缺陷与双侧下海马体和左侧杏仁核体积相关[22]。在弥散张量成像和sMRI中显示[23],与认知正常的对照组相比,MCI患者的海马体、内嗅皮层、颞叶内侧和胼胝体各向异性分数较低,平均扩散系数较高。因此,嗅觉功能障碍和海马体体积减少可能作为诊断MCI的指标,预测MCI向AD的进展情况。此外,研究[19]表明通过嗅觉fMRI与sMRI的海马体体积测量和UPSIT多方面结合使用,可以提高AD高风险人群诊断的灵敏度和特异度,为评估AD高风险人群进展为AD的风险提供了潜在价值。

3 AD患者嗅觉功能在神经影像学中的研究

3.1 AD患者嗅觉功能的fMRI研究尽管在正常衰老过程中也存在嗅觉相关脑区的激活减少[24],但是与健康对照组相比,AD患者的POC、海马体和岛叶的BOLD信号显著降低。AD患者的嗅觉功能障碍,尤其是涉及气味识别的高级嗅觉功能相关的缺陷,可能是由于AD病理损害初级和次级嗅觉区域以及新皮质相关区域所导致。研究[25-26]表明, AD患者的POC、海马体和岛叶BOLD信号激活减少,AD导致POC和次级嗅觉区域内结构完整性破坏和功能活动降低。与健康的老年人和年轻成人相比,AD患者在气味阈值(对应更高的阈值)、气味识别和气味检测性能方面明显下降,在气味检测任务中,AD患者在POC的所有区域中与气味检测任务相关的信号变化都有所减少[27]。嗅觉相关脑区实现最佳气味感知依赖于扩展嗅觉相关脑区和其他大脑网络之间的双向信息传递[28],在嗅觉fMRI激活任务中显示DMN的显著抑制,表明嗅觉处理过程可能会招募认知、注意力和记忆资源[29]。也有研究[18]报道AD相关的嗅觉功能障碍很可能是由于嗅觉相关脑区与DMN之间连接中断所造成的。此外,AD神经退化也会导致嗅觉相关脑区和其他多模态网络如突显网络和背侧注意力网络之间的中断。研究[30]显示,通过关注嗅觉相关脑区的完整性而不是局部病理学和体积测量,结合嗅觉表现如UPSIT可以提高AD的早期检测率。因此,AD患者嗅觉功能障碍可能与嗅觉相关脑区与其他大脑网络功能连接的破坏有关。

3.2 AD患者嗅觉功能的sMRI研究在AD痴呆患者中,内嗅皮层和海马体表现出明显萎缩。此外,随着疾病的进展,与临床前AD患者相比,AD患者的其他部分GMV降低、前尾状核GMV增加[11]。这可能是由于AD患者嗅觉障碍日益严重引起的功能性过度激活,患者在处理气味信息时需要做出更大的努力来维持其正常的嗅觉感知,持续的功能性过度激活可能促进神经退行性病变,相关的神经损伤累积可能导致脑组织结构异常和认知障碍。尾状核的结构和功能变化是研究AD谱系疾病进展的重要标志物。双侧海马体的GMV降低和右尾状核的局部一致性增加与嗅觉识别功能障碍和整体认知功能障碍有关,它们对嗅觉识别和整体认知功能之间的关系表现出部分介导作用[11]。此外,一项研究[14]表明,在AD患者中并没有观察到嗅觉与认知和大脑成像数据之间的关联,这可能是由于嗅觉表现不再是评估AD患者尤其是晚期AD患者内侧颞叶功能和结构的指标,因为在AD阶段,神经退行性病变已经遍及整个大脑,除了嗅觉障碍外还有其他多种表现。

4 总结与展望

嗅觉系统作为AD最早出现临床症状的系统之一,相关研究已经取得了一些进展。嗅觉功能障碍作为神经退行性疾病的临床标志物,对于探讨这些疾病的发生机制、诊断和鉴别诊断以及病情评估等方面具有重要临床价值。目前对AD谱系患者尤其是临床前AD阶段嗅觉神经影像学方面的研究相对欠缺,嗅觉功能障碍发生的确切机制尚不明确。嗅觉功能障碍作为AD谱系患者早期不可忽视的临床症状之一,仍有很大的研究潜力。当前临床应用的嗅觉评估方法因其对早期AD检测的低特异性而受到限制,不能单独使用。使用fMRI和sMRI与嗅觉心理物理方法联合评估嗅觉功能在早期AD诊断中表现出很大的潜力。未来可以将MRI与神经系统生化检验、嗅觉心理物理测试、电生理检查和其他神经成像技术等多种检查相结合,提高其在AD患者早期诊断中的敏感性和特异性,为疾病的早期干预提供依据。嗅觉刺激训练可能会对认知功能的改善产生积极影响,未来可以将嗅觉MRI技术应用到AD谱系患者的辅助治疗和疗效评估当中,为AD谱系患者的治疗提供新的思路。