骨骼肌减少症与不同生物指标相关性的研究进展

彭道娟，马 炎，王安素，娄义姣，夏同霞*

1.遵义医科大学附属医院（护理部），贵州 563000；2.遵义医科大学护理学院

骨骼肌减少症（sarcopenia，SP）也称为肌少症，指与年龄或疾病相关的骨骼肌质量（skeletal muscle mass，SMM）和肌肉功能渐进性和全身性下降[1]，是老年人常见的慢性疾病之一。已有研究显示，我国社区60 岁以上居民SP 总患病率为10.5%，其中男性患病率为11.3%，女性患病率为9.7%[2]；住院老年人SP 检出率为38.88%，其中男性患病率为37.77%，女性患病率为40.72%[3]。SP 起病隐匿，早期不易察觉，但其发生会给病人带来诸多不良结局，如增加病人跌倒、骨折、失能、抑郁，直接影响老年人独立性和生活质量，加重病人和社会经济压力，增加住院率和死亡风险，给医疗机构带来沉重负担[4]。相关研究显示，生物指标与SP的发生发展存在密切关系[5]，但目前我国尚未见生物指标与SP 的全面综述。现从SP 相关生物指标角度进行综述，旨在为SP 的预测、早期预防和干预提供参考。

1 SP 诊断

SP 的诊断以低骨骼肌质量、低肌力或低身体机能为基础，不同国家的诊断方法和诊断阈值不同，亚洲骨骼肌减少症工作组（Asian Working Group for Sarcopenia，AWGS）的诊断方法如下[1]：①骨骼肌质量的评估方法较多，如MIR、CT、双能X 线吸收仪（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）和生物电阻抗（bioelectrical impedance analysis，BIA）等，不同方法各有利弊，亚洲国家常采用DXA 和BIA 进 行 评 估，其 中，DXA 测 定 时，低 骨 骼 肌质量的诊断阈值为男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.4 kg/m2；BIA 测定时，低骨骼肌质量的诊断阈值为男性＜7.0 kg/m2，女性＜5.7 kg/m2。②亚洲国家常采用握力评估肌力，评估工具多为弹簧式测力计和液压式测力计，低肌力阈值为男性＜28.0 kg，女性＜18.0 kg。③身体机能评估方法包括步行速度和简易机体功能评估（Short Physical Performance Battery，SPPB）等，亚洲国家常使用步行速度，6 m 步行速度＜1 m/s 作为低身体机能判断标准。同时满足①和②或①和③即诊断为SP，同时满足①②③即诊断为严重SP。

2 SP 病理学机制

目前对于SP 的病理学机制尚未完全阐明，其涉及因素较多，不仅与衰老相关神经肌肉功能和激素水平变化有关，还与慢性低级别炎症状态、氧化应激、行为因素、营养状况、慢性疾病（糖尿病、慢性阻塞性肺疾病、慢性心力衰竭、慢性肾衰竭、肝硬化）等相关[6-7]。保持骨骼肌质量的关键在于维持肌肉蛋白质合成与降解之间的平衡，上述不良因素的发生会加快肌肉蛋白降解速率，进一步导致SP 发生。由于SP 的发生与多种因素相关且发病机制复杂，单一的生物指标不能很好地反映SP，因此，从多角度分析生物指标与SP 的相关性十分必要。

3 衰老相关指标

3.1 雌激素 女性衰老过程中最引人关注的现象是雌激素水平变化，雌二醇作为最有效的雌激素，与内脏脂肪增加及骨密度、肌肉质量和肌肉力量降低相关。目前雌激素对于肌肉质量和功能影响的机制尚不完全清楚，已有研究表明，雌二醇可能通过结合雌激素受体α和β (ER α/β)促进卫星细胞激活和增殖以促进肌肉修复[8]。此外，雌激素水平降低与促炎细胞因子[白介素-6（IL-6）、白介素-1（IL-1）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）]释放增加密切相关[9]，可能与SP 发生相关。因此，雌激素替代疗法可能成为SP 治疗的一个靶点。Sørensen 等[10]研究激素替代疗法（hormone replacement therapy，HRT）对绝经后妇女脂肪和肌肉质量的影响，结果表明，干预组总脂肪减少（P=0.06）、肌肉质量增加（P＜0.01）。目前雌激素水平与SP 间的关系研究较少，激素替代治疗的有益性结论也并不一致，可考虑提早预防SP 相关不良结局，尝试将雌激素水平变化作为可能发生SP 的预测因子。

3.2 雄激素 雄激素是一系列激素的总称，包括睾酮、雄烯二酮和去氢表雄酮，其中分泌最多、作用最强的是睾酮。已有研究表明，睾酮可增加细胞内氨基酸的再利用率，提高蛋白质合成，促进肌纤维体积增加，也可通过刺激卫星细胞的有丝分裂和增加胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）表达使肌肉肥大[11]，从而直接引起肌肉质量和力量的变化。Moctezuma-Velázquez 等[12]研究显示，在肝硬化病人中，第3 腰椎骨骼肌质量与睾酮水平存在微弱相关性（r=0.37，P＜0.001），多变量回归分析结果显示，仅有低睾酮血症（RR=2.76，P=0.005）和体质指数（body mass index，BMI）（RR=0.88，P＜0.001）与SP 独立相关。相关研究也显示，睾酮可使肌肉肥大，尤其是在结合阻力训练时，内源性睾酮缺失会减弱对力量训练的反应[13]。睾酮替代疗法可出现剂量依赖性，Fitts 等[14]研究发现，每周睾酮给药者I 型纤维峰值力效果是每月睾酮给药者的5 倍，且每周给药对慢纤维直径和峰值力的影响比快纤维高1.5 倍。Barnouin 等[15]研究发现，在生活方式治疗中加入6 个月的睾酮干预并不能进一步改善整体生理功能，但会减弱由体重减轻引起的肌肉质量和髋部骨密度下降。一项包含17 项随机对照试验的Meta 分析结果显示，补充睾酮可增加慢性病病人的肌肉质量和肌肉力量，但证据并没有表明这些病人可以通过补充睾酮改善肌肉功能[16]。上述研究表明，睾酮替代疗法对SP 的作用可能与人群基本特征、用药剂量和生活习惯等相关，未来还需进一步控制混杂变量以研究睾酮对于SP 的作用。

3.3 生长激素（growth hormone，GH）和IGF-1 GH和IGF-1 是一种合成代谢激素，被认为是SP 的重要生物指标。IGF-1 主要通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）/蛋白激酶B（ protein kinase B，PKB/Akt）增加肌肉蛋白质合成。此外，IGF-1 还可抑制肌生长抑制素（MST），从而通过激活卫星细胞刺激肌肉生长[17]。一项包含3 276 例老年病人的横断面研究显示，GH 和IGF-1 与老年人SP 显著相关[18]。Van Nieuwpoort等[19]研究报道，血清中较低的IGF-1 水平与较低的握力和较差的身体表现有关。Saeki 等[20]研究显示，肝硬化病人的骨骼肌质量和握力随IGF-1 水平降低而逐步降低。上述研究表明，GH 和IGF-I 水平与肌肉质量和力量显著相关，GH 和IGF-1 水平改变会导致骨骼肌细胞蛋白质合成代谢水平降低，最终导致骨骼肌细胞结构和功能改变[21]。有研究者使用GH 和IGF-1 替代疗法验证GH 和IGF-1 对骨骼肌质量和肌肉力量的作用，动物GH 替代治疗相关研究表明，GH 替代疗法可降低氧化损伤，增加肌肉蛋白质合成速率，诱导线粒体生物活性发生，从而增加肌肉质量[22]。目前GH 和IGF-I 激素替代疗法在SP 病人中的运用暂未见报道，但GH 和IGF-1 水平降低可能在骨骼肌质量的损失中起关键作用，故研究GH 和IGF-1 浓度变化对于SP 的预测和治疗作用十分重要。

4 炎症相关指标

炎症反应是机体抵御有害因素的自我防御机制，但持久的炎症反应会使炎症因子在骨骼肌过多积累从而引起肌肉萎缩，导致SP 发生[23]。TNF-α、IL-1β、IL-6、C 反应蛋白（C-reactive protein，CRP）等炎症因子与SP相关。Rong 等[24]研究显示，SP 与炎性细胞因子IL-6、抗炎性细胞因子（IL-10）水平和IL-6/IL-10 比值有关。Tuttle 等[25]的Meta 分 析 涉 及12 295 名 参 与 者，结 果 显示，较高水平的循环炎症与较低的骨骼肌强度和肌肉质量存在显著相关性。Can 等[26]对SP 病人与非SP 病人的CPR 和红细胞沉降率进行比较，结果显示，SP 病人CPR 和红细胞沉降率显著高于非SP 病人。相关研究显示，炎症因子会降低mTOR 通路的激活，使肌肉蛋白质合成降低，进而影响肌肉质量[27]。慢性低级别炎症被认为是SP 发生的机制之一，故抗感染治疗成为对抗SP 的靶点之一，Omega-3 多不饱和脂肪酸是一种具有抗炎特性的物质，可通过激活mTOR 信号和降低胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）对肌肉产生合成代谢作用，补充Omega-3 多不饱和脂肪酸可能增加SP 病人锻炼和（或）补充蛋白质的效果[28]。

5 代谢相关指标

内脏脂肪量增加是老年人葡萄糖耐量受损的主要因素，可进一步导致IR，而IR 是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）发病的关键因素。蒋翠萍等[29]对中老年糖尿病住院病人SP 发生情况及影响因素进行研究，结果表明，空腹血糖＞8.5 mmol/L 会增加SP 发生的可能性。Anagnostis 等[30]对15 项研究进行定量分析，共纳入6 526 名参与者，与正常血糖组相比，T2DM组出现SP 的风险更高。糖尿病病人SP 患病率高于正常人群，可能是由于磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）及PKB /Akt 信号通路受抑制、异位沉积的脂质直接刺激肌肉萎缩相关因子表达和氧化应激等扰乱骨骼肌合成与分解间的平衡，使蛋白分解较合成增多，进一步导致SP 发生[31]。与糖尿病相关的生化指标，如糖化血红蛋白、空腹血糖和尿糖等可能与SP 密切相关，警示在临床工作中除聚焦糖尿病病人的治疗外，还需要关注其是否合并SP。

6 营养相关指标

6.1 BMI BMI=体重（kg）/身高（m）2，是用身高和体重的比例衡量一个人是否过瘦或过胖。Cheng 等[32]研究显示，超重或肥胖是SP 的保护性因素，超重或肥胖病人与体重过轻的病人相比SP 患病率更低。Wu等[33]研 究 显 示，BMI 每 降 低1 kg/m2，SP 患 病 率 降 低0.45 倍。Zhang 等[34]的队列研究结果显示，高BMI 是预防低骨骼肌质量和SP 的保护性因素，但高BMI 病人步行速度较慢。也有研究显示，病人BMI 过高可导致大量脂质在骨骼肌中异位积累，肌内脂质会使肌肉内形成脂毒性环境和IR[35]。脂毒性环境会引起肌肉内的慢性低度炎症，且机体发生IR 会降低葡萄糖在骨骼肌中的能量利用和蛋白质合成作用，从而影响肌肉质量[36]。目前已有研究表明BMI 对SP 的影响尚存争议，需要更多的前瞻性队列研究予以验证。

6.2 血红蛋白（hemoglobin，Hb） Hb 是贫血和营养状况的生物指标。已有研究显示，贫血的老年人患SP和肌肉无力的风险较高，且贫血与步态速度和握力的关系比与肌肉质量的关系更密切[37]。Yoshimura 等[38]研究显示，与高Hb 水平者相比，入院时低Hb 者出现SP 的可能性增加17.6%，且住院天数更长。Hirani等[39]的横断面研究显示，Hb 增加10 g/L 与SP、行走速度慢和握力差的风险降低密切相关，且纵向研究结果表明，轻度和中度贫血以及Hb 低于142 g/L 与SP 的发生相关。贫血和SP 间的关系可能是双向的，即营养不良导致贫血和SP，SP 的慢性消瘦可能进一步消耗老年人的Hb。Hb 水平可反映人体整体营养状况，其与SP 密切相关，故今后研究可聚焦于改善贫血（低Hb水平）是否可给SP 病人带来益处，也可将贫血视作SP的生物学指标，对于出现贫血的病人给予SP 评估，提早预防其带来的不良影响。

6.3 血清清蛋白和氨基酸 已有研究显示，较高的血清清蛋白水平对肌肉质量下降和行走速度下降具有保护作用，低血清清蛋白浓度会增加SP 发生风险[40]。循环氨基酸（如亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸）浓度与肌肉质量或SP 发生呈负相关关系[41]，低血清清蛋白浓度可能反映了蛋白质摄入不足或（选择性）吸收不良[42]，低血清清蛋白和循环中较低的氨基酸与低营养状态有关，营养不良可引起蛋白质合成降低，从而引起肌肉质量和力量下降。已有研究表明，与每日摄入0.8 g/kg蛋白质相比，每日摄入量1.5 g/kg 蛋白质可改善骨骼肌质量和步行速度，而每日摄入1.2 g/kg 蛋白质对肌肉质量和身体性能影响不明显[43]。Yoshimura 等[44]在研究中将病人分为干预组和对照组，干预组补充3 g 亮氨酸，对照组不补充，结果两组病人握力和身体活动能力都有改善，但干预组较对照组改善效果更显著，且骨骼肌质量显著增加。补充氨基酸和蛋白质会激活PI3K/Akt/mTOR 轴，这种信号级联通过诱导肌肉蛋白质合成并限制蛋白水解达到增加肌肉质量的作用。血清清蛋白和氨基酸水平在一定程度上可反映病人营养状况，并对SP 有一定预测作用。

6.4 维生素D 维生素D 在保持或改善老年人肌肉力量、身体机能和维持独立性方面具有潜在作用[45]。已有研究表明，血清25 羟基维生素D 含量与肌肉功能存在正相关关系，血清25 羟基维生素D 含量达到30 ng/mL 时有利于提高肌肉功能，且含量越低的人群SP患病率越高[46]。而随机试验表明，补充维生素D 可提高血清25 羟基维生素D 含量，但对于肌肉质量和功能的影响尚无统一定论，可能是由于参与者特征差异所致，营养补充更有利于营养状况不佳的个体[47]。对于血清25 羟基维生素D 水平低的老年人，补充中等剂量的维生素D 似乎可以改善肌肉表现，提高身体平衡性，降低跌倒风险[48]。维生素D 可与肌肉纤维中的维生素D 受体（VDR）结合，从而增强肌肉力量和体能。而维生素D 缺乏可降低骨骼肌中的VDR 含量、增加氧化应激、改变抗氧化酶活性、降低耗氧率并导致线粒体功能障碍等，从而影响肌肉质量和功能[49]。

7 肌因子相关指标

7.1 鸢尾素 鸢尾素是一种肌肉分泌蛋白，通过纤连蛋白Ⅲ型结构域蛋白5（FNDC5）的分裂释放到循环中，是一种诱导肌发生和线粒体生物发生的促肌原性因子，对防止肌肉萎缩具有一定意义。已有研究表明，鸢尾素可通过刺激线粒体生物发生的两个转录因子[线粒体转录因子A（mitochondrial transcription factor A，TFAM）和核呼吸因子1（nuclear respiratory factor 1，NRF1）]表达以及拮抗MST 影响肌肉质量[50]。Chang等[51]研究表明，血清鸢尾素水平与SP 相关。Zhao 等[52]研究显示，肝硬化病人第3 腰椎骨骼肌质量指数与循环鸢尾素水平独立相关。Park 等[53]对绝经后妇女血清鸢尾素水平与SP 的关系进行研究，结果显示，血清中鸢尾素浓度每降低1 ng/mL，SP 风险增加95%，单纯鸢尾素模型检测SP 的受试者工作特征曲线下面积（AUC）为0.69，血清鸢尾素水平的截断值为8.46 ng/mL，具有最大的敏感性（68%）和特异性（69%），将年龄和BMI 纳入模型后，AUC 增加为0.80。Baek 等[54]研究表明，血清鸢尾素水平与SP 相关参数(骨骼肌质量、握力、步行速度、椅子站立试验结果等)在任何模型中均无明显相关性，说明不可盲目地将血清鸢尾素作为SP的生物指标。

7.2 MST 和卵泡抑素（follistatin，FST） MST 是转化生长因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）细胞因子超家族成员，是肌肉生长的负调控因子，在早期发育期间抑制肌肉卫星细胞分化。FST 是TGF-β 的抑制剂，可以特异性地与MST 相结合并产生拮抗作用，促进机体肌肉增殖、分化和膨大[55]。Lozier 等[56]研究MST 与GH 和IGF-1 在肌肉功能和力量中的相互作用，结果发现，与野生型对照相比，GH 和IGF-1 作用过剩的牛生长激素转基因(bGH)小鼠的特定肌肉力量显著减少，而GH 受体敲除(GHR )小鼠的特定肌肉力量显著增加，可能是与bGH 小鼠成熟型MST 表达显著增加，而GHR 小鼠未发生变化有关。Bergen 等[57]研究结果显示，老年女性血液中MST 高于年轻女性；无论是否合并SP，年轻男性的MST 浓度均高于老年男性；老年女性和老年SP 妇女MST 水平高于相应男性。Choi 等[58]以238 例肝细胞癌病人为研究对象，发现肝细胞癌病人血清MST 与腰椎骨骼肌质量显著相关。MST 对肌肉质量调控有负面影响。Iskenderian 等[59]研究人工FST 对小鼠肌肉功能的影响，结果显示，人工FST 可增加肌肉质量和肌纤维体积，但其增加具有剂量依赖性。Du 等[60]纳入478 名绝经后妇女研究FST 与SP 的关系，结果显示FST 与SP 具有相关性，其结果与FST 对MST 的抑制作用结果相矛盾，可能与不良代谢环境（如IR、慢性低炎症）下观察到FST 的高表达有关。

7.3 神经-肌肉相关指标 神经肌肉接头（neuromuscular junction，NMJ）是神经和肌肉之间重要的沟通纽带，对于维持自由运动和肌肉质量及功能必不可少。去神经支配可使肌肉纤维萎缩并丢失，这是SP 的发病机制之一。NMJ 是一种高度专一的突触，当运动神经动作电位到达时，钙进入突触前末端，乙酰胆碱（acetylcholine，Ach）从突触囊泡释放到突触间隙并与乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor，AchR）结合，从而引发肌肉动作电位，导致肌肉收缩。除乙酰胆碱外，运动神经元还会释放聚集蛋白（agrin）和脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）等，这些介质是维持神经肌肉功能的基础[61]。聚集蛋白可在NMJ处被神经胰酶降解产生22 kD的聚集蛋白C段片段（C-terminal agrin fragment，CAF）并释放到血液中。CAF 被认为是骨骼肌萎缩的早期生物指标。SP 病人血清CAF 水平升高与年龄、性别和相关功能变量无关[62]。Steinbeck 等[63]发现，发生慢性心力衰竭的SP 病人CAF 浓度显著增加，利用CAF 识别SP 的最佳截断值为＞87.5 pmol/L，其敏感性为78.9%，特异性为43.7%，AUC 为0.63[95%CI（0.56，0.70）]。已有研究显示，CAF 还与肾小球滤过率和蛋白尿相关[64]，故对于肾功能异常的病人而言，CAF 可能不是一个很好的生物指标。此外，Scherbakov等[65]发现，与对照组相比，脑卒中病人入院时血清CAF 水平显著升高（26%），而在康复期CAF 水平下降，但出院时仍高于对照组，且干预对象康复期握力得到改善。因此，是否可进一步将血清CAF 水平变化作为SP 干预有效的监测指标值得研究。BDNF 可参与调节神经元和胶质细胞发育、神经保护、突触前释放神经递质和突触后受体，BDNF 还可诱导神经肌肉接点的突触电位增强，运动神经元存活，肌肉发育和代谢[66]。Miyazaki 等[67]以血液透析病人为研究对象，研究BDNF 与SP 和虚弱的相关性，结果发现，BDNF 水平在严重SP 和虚弱病人中显著降低，血浆BDNF 浓度与6 m 步行速度、5 次椅立试验等肌力和体力指标相关。Sleiman 等[68]研究显示，运动与BDNF 水平有关，组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）可抑制BDNF 的基因表达，而运动可以诱导酮体（β-羟基丁酸）在海马体中积累，进而抑制Ⅰ类HDAC，如HDAC2 和HDAC3，导致BDNF 表达的诱导。运动是对抗SP 的主要措施之一，而评价运动效果的指标较单一，鉴于运动可影响BDNF 表达，今后可进一步研究将BDNF 作为运动效果评价指标的可行性。

8 其他

已有研究显示，肠道微生物群变化和肌肉质量及功能变化一致，且接受微生物移植的受体与供体具有相似的肌肉表型，补充常见益生菌的小鼠能够维持肌肉质量和力量[69]。也有研究指出，血清肌酐和胱抑素C 比值（CCR）可被用于代替肌肉质量，Tang 等[70]纳入579 例非小细胞肺癌病人进行前瞻性队列研究，结果显示，CCR 预测肌肉质量的AUC 为0.837[95%CI（0.770，0.904）]，男性CCR 的敏感性和特异性分别为73.0%和93.7%，女性CCR 的敏感性和特异性分别为85.7%和65.7%。

9 小结

SP 在老年人群中患病率较高，患病后易导致跌倒、骨折、慢性疾病发生率增高等，严重影响老年人的独立性和生活质量。目前已研究的与SP 潜在相关的生物指标有衰老相关标志物、炎症相关标志物、代谢相关标志物、营养相关标志物、肌因子相关标志物等，但大部分研究属于横断面研究，不能很好地确定生物指标与SP 的因果关系，SP 发病机制复杂，未来可从多角度分析SP 相关指标，建立SP 预测模型，从而实现SP病人的早期筛查，及早给予病人有效干预，减少SP 带来的不良影响，提高病人生活质量，减少医疗资源消耗，促进健康老龄化。