老年肺隐球菌感染临床分析并文献复习

柴春艳，王 婷

肺隐球菌病是由新型隐球菌感染引起的肺部感染性疾病，呈亚急性或慢性病程[1]。近年由于细胞毒性药物、免疫抑制剂和广谱抗生素的广泛应用，其发病率有逐年升高趋势[2]。由于肺隐球菌病临床及影像学表现缺乏特征性,所以在临床工作中极易误诊，尤其对于有肺部基础疾病的老年患者更易被误诊为肺炎、肺癌、肺结核或肺部其他疾病。本文报道陕西省人民医院老年病院2020年1月—2022年12月收治的3例老年肺部隐球菌感染，病初均误诊，现结合文献总结其临床表现、诊治方法及误诊原因，以提高临床医生对该病的认识及临床诊治水平，避免误诊误治。

1 病例资料

【例1】女，65岁。以“间断咳嗽、咳痰10余年，加重伴左侧胸痛半年”入院。10年前患者出现间断咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，晨起为著，无明显气短、气喘、气促，考虑为慢性支气管炎，自行间断服用复方甘草片治疗，未重视。半年前咳嗽、咳痰加重，伴有左侧胸部隐痛，有后背放射痛，咳嗽时加剧，无发热、盗汗、咯血。以肺炎收住院。有类风湿关节炎病史10余年，目前规律服用硫酸羟氯喹片200 mg每日1次、艾拉莫德片25 mg每日1次，近期病情平稳；邻居饲养鸽子。查体：体温36.5 ℃，脉搏72/min，呼吸18/min，血压120/70 mmHg；双肺听诊呼吸音粗，左肺底可闻及少量湿啰音。入院诊断：左侧肺炎。查血白细胞计数7.5×109/L，中性粒细胞0.762，嗜酸粒细胞0.0065；血红蛋白118 g/L，红细胞沉降率76 mm/h；类风湿因子12.5 U/ml；C反应蛋白40 mg/L，降钙素原0.5 ng/ml；血清半乳甘露聚糖试验阴性；结核菌素纯蛋白衍生物(PPD)试验弱阳性；血培养阴性；痰涂片未找见抗酸杆菌，痰培养未见细菌生长。行胸部CT示左肺上叶片状渗出病灶(图1)，考虑为左侧肺炎、慢性支气管炎急性加重，给予头孢呋辛注射液3.0 g每12 h 1次抗感染治疗2周，症状缓解不明显。复查胸部CT示左肺炎性渗出无吸收，纤维支气管镜检查示左肺上叶支气管黏膜红肿，支气管肺泡灌洗液(BALF)、支气管镜刷检物涂片均未见恶性细胞、细菌、真菌及抗酸杆菌，培养也无细菌及抗酸杆菌生长。再次行支气管镜检查，取BALF行隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性，定量为1︰20，提示隐球菌感染，隐球菌乳胶凝集试验阳性(效价1︰180)，诊断为左侧隐球菌肺炎。给予氟康唑注射液400 mg每日2次静脉滴注，2周后患者咳嗽、咳痰、左侧胸痛好转，改为氟康唑400 mg每日1次口服,1个月后复查胸部CT示左肺炎性病灶较前吸收，隐球菌乳胶凝聚试验效价1︰60。抗真菌总疗程6个月后，患者咳嗽、咳痰、左侧胸痛症状完全缓解，复查胸部CT示左肺炎性病灶完全吸收。

图1 左侧隐球菌肺炎患者胸部CT示左肺上叶炎症(女，65岁)

【例2】男，65岁。以“间断咳嗽20余年，加重并发现肺结节1个月”入院。患者20年前出现间断咳嗽、咳痰，咳白色黏痰，社区医院诊断为慢性支气管炎，间断使用沙美特罗替卡松50 μg/250 μg吸入，1个月前无明显诱因出现咳嗽加重，无咳痰、盗汗、发热、寒战、胸痛、胸闷、咯血。社区医院考虑慢性支气管炎急性发作给予抗感染治疗(具体不详)2周，疗效不显著。门诊胸部高分辨率CT示：右肺下叶见结节影，大小1.5 cm×1.8 cm，边缘欠清晰，可见毛刺，增强扫描后明显强化，纵隔及两侧肺门淋巴结无明显增大(图2)。以“右肺下叶结节性质待定”收入我科。查体：双肺呼吸音粗，未闻及明显干湿啰音。查血白细胞计数4.8×109/L，中性粒细胞百分比0.62，中性粒细胞计数2.97×109/L，红细胞沉降率22 mm/h，尿便常规及肝肾功能、肿瘤系列、自身免疫系列检查均正常。肺功能检查示肺轻度弥散功能障碍。肝、胆、脾、双肾及腹膜后B超未见异常。建议行CT引导下肺穿刺活检或胸腔镜下肺活检明确诊断，患者及家属充分考虑后，行胸腔镜下肺穿刺活检术，术后病理检查见炎性肉芽肿，巨噬细胞内外带厚荚膜隐球菌。诊断为肺隐球菌感染。术后给予氟康唑注射液400 mg每日1次静脉滴注抗真菌治疗。静脉用药2周后改为氟康唑200 mg每日1次口服，6个月后停药。随诊复查胸部CT示右肺下叶结节缩小。

图2 右肺隐球菌感染患者胸部高分辨率CT检查示右下肺高密度结节影(男，65岁)

【例3】男，67岁。以“消瘦伴乏力半年”入院。6个月前家属发现患者消瘦明显，半年体质量下降10 kg,同时患者全身乏力明显，咳嗽、咳痰较前加重，活动后轻微气短，无明显气促；1个月前出现痰中带血丝，无胸闷、胸痛，无心悸，无发热、寒战，就诊于社区医院，考虑慢性阻塞性肺疾病急性加重期、支气管扩张症，门诊给予头孢曲松钠治疗15 d症状无明显缓解，诉活动后气短、气喘加重，为求进一步治疗就诊我院。门诊以“消瘦乏力半年原因待查”收住院。患者发病以来，精神差，食欲缺乏，夜休差，需服用安眠药；患慢性阻塞性肺疾病20余年，长期吸入沙美特罗替卡松50 μg/250 μg；5年前诊断为肺源性心脏病；有2型糖尿病史10年，间断服用二甲双胍控制血糖，未重视血糖管理。入院查体：体温37.2 ℃，呼吸24/min，血压120/75 mmHg。双肺叩诊浊音，右肺呼吸音低，可闻及少量湿啰音，左肺未闻及明显干湿啰音。心脏、腹部查体无明显异常。查血白细胞计数10.80×109/L，中性粒细胞百分比0.75，血红蛋白98 g/L，白蛋白28 g/L，PPD试验阳性，结核感染T细胞斑点试验阳性；胸部CT示：右肺中叶占位性病变，右肺中叶支气管狭窄(图3)。入院诊断：右肺中叶占位性病变性质待定。入院后查血常规及炎性指标升高，考虑阻塞性肺炎，给予抗感染、祛痰、纠正低蛋白血症等对症治疗。为明确右肺占位性病变性质，行支气管镜检查，支气管组织活检示淋巴细胞，支气管镜刷检物涂片未见肿瘤细胞、细菌、抗酸杆菌，培养也无细菌及抗酸杆菌生长。胸部增强CT扫描示占位性病灶局部强化，PET-CT提示右肺病灶代谢活跃。为进一步明确病情，行超声支气管镜引导下经支气管针吸活检术(EBUS-TBNA)，病理检查示：镜下见肉芽肿形成，伴大量慢性炎性细胞浸润，PAS、D-PAS染色阳性，可见隐球菌。查血清隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性，定量1︰20，诊断为肺隐球菌感染。给予氟康唑注射液400 mg/d静脉滴注抗真菌治疗后，患者咳嗽、咳痰、痰中带血症状好转，2周后复查胸部CT示病灶明显缩小，改为氟康唑400 mg/d口服6个月后停药，停药3个月后复查胸部CT示病灶缩小。

图3 肺隐球菌感染患者胸部CT示右肺中叶占位性病变(男，67岁)

2 讨论

2.1疾病概述 隐球菌病是一种由单相夹膜酵母菌引起的侵袭性真菌病，新型隐球菌广泛分布于自然界土壤、干鸽粪中，主要可引起中枢神经系统和肺部感染，也可累及淋巴结、皮肤、肝、肾、脾等器官组织，各年龄段人群均可发病，呈亚急性或慢性病程，严重者可引起脓毒症[2]。肺隐球菌病是由新型隐球菌及其变种感染肺部引起的疾病，易发生于不同原因导致的免疫缺陷和慢性疾病患者，是一种机会感染性疾病，近年在免疫功能健全人群中，隐球菌病发生率呈上升趋势[3]。

2.2临床表现及诊断方法 肺隐球菌感染的全身症状包括发热、畏寒、盗汗、疲劳、厌食等，当感染累及中枢神经系统时，会出现头痛、呕吐和颈椎僵硬等临床表现；肺部受累时，主要表现为胸痛、咳嗽、咳痰和呼吸困难，但部分患者无明显临床症状[4]。肺隐球菌感染临床表现无特异性，容易造成漏误诊，给疾病的及时治疗带来困难[5]。本病胸部CT表现多样，和疾病病程和机体免疫状态密切相关，常见表现为:①孤立或多发结节或肿块，可有毛刺或小叶，40%病灶周围或邻近肺野有毛玻璃样模糊影(晕征)；②小叶或肺节段分布的浸润性、实性病变；③弥漫粟粒样影；④弥漫性混合性病变，多种病理性质并存，少数合并胸腔积液、钙化、肺门或纵隔淋巴结增大等[6]。

隐球菌荚膜多糖抗原检测诊断肺隐球菌感染不仅具有较高的敏感度和特异度，而且具有快速简便的优势[7-8]。文献报道，胶体金免疫层析法对肺隐球菌病的诊断敏感度和特异度为80%～100%[9-11]。肺隐球菌病病变多位于肺外周，CT和B超引导下经皮肺活检是一种安全、快速、准确、阳性率高、创伤小、操作简便的诊断方法[12-13]。对于影像学表现为结节性肿块影、高度怀疑肺隐球菌病者，可先行肺活检，避免不必要的手术，减轻患者的经济和健康负担。

2.3病例分析 本文例1有类风湿关节炎病史，免疫功能异常，同时有鸽子密切接触史，尽管鸽子并非带菌者[14]，但是鸽粪是支持新型隐球菌生长的重要营养物质，隐球菌通过呼吸道进入体内，在肺部引起炎症，表现为咳嗽、咳痰伴左侧胸痛，胸部CT亦显示肺部炎性病灶，易误诊为普通细菌感染。患者有10余年咳嗽、咳痰史，考虑为慢性支气管炎而未重视，未能及时甄别为肺隐球菌感染，延误了治疗。入住我院后，为明确致病病原体，先后行支气管镜检查2次，最后BALF隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性，定量为1︰20，提示隐球菌感染。故临床遇到肺部病灶患者在常规抗感染治疗无效时，应考虑到隐球菌等真菌感染可能，特别是有鸟类密切接触者，应拓展诊断思维，采取一切方法找到致病病原体。例2有吸入性糖皮质激素使用史，慢性支气管炎病史20年，间断咳嗽咳痰未重视，免疫功能低下，1个月前发现肺结节。肺隐球菌病患者临床症状缺乏特异性，尤其是有肺基础疾病史者，临床症状重叠，极易忽视探究病因，本例最后通过胸腔镜下肺穿刺活检证实为肺隐球菌感染。例3有2型糖尿病史，未规律监测管理血糖，因消瘦、乏力、痰中带血就诊多家医院，胸部CT示右肺占位性病变，存在阻塞性炎症，高度怀疑肺肿瘤，胸部增强CT扫描示占位性病灶局部强化，PET-CT提示右肺病灶代谢活跃，符合肿瘤病变特点，导致高度怀疑肺肿瘤，诊断走了弯路，最后通过EBUS-TBNA取得病理组织方明确诊断为肺隐球菌感染。

2.4误诊原因分析 临床表现无特异性，首诊医师思维局限鉴别诊断能力欠缺。本文例1和例2存在免疫损害，例3患有慢性消耗性疾病，均是肺隐球菌病高危易感人群，现总结3例延误诊治原因如下。①例1有慢性支气管炎病史，咳嗽咳痰加重考虑为慢性病发作，未予重视，病情迁延半年之久，入院后根据症状、体征及医技检查结果诊断为肺炎，给予头孢类抗生素抗感染治疗2周，治疗效果不佳，进一步延误了病情的诊治。②例2有慢性咳嗽、咳痰史20余年，有吸入性糖皮质激素使用史，临床表现缺乏特异性，表现为咳嗽、咳痰；影像学表现为肺部结节，边缘欠清晰，可见毛刺，增强扫描后病灶明显强化，临床易考虑为恶性结节，忽视了特殊病原体感染可能。③例3有2型糖尿病史，免疫力低下，胸部CT示右肺占位性病变，胸部增强CT扫描示占位性病灶局部强化，PET-CT提示右肺病灶代谢活跃，符合肿瘤病变特点，高度怀疑肺肿瘤，诊断走了弯路，最后通过EBUS-TBNA取得病理组织才明确诊断为肺隐球菌感染。

2.5防范误诊措施 ①对免疫功能缺陷或低下患者，应警惕深部真菌如肺隐球菌所致的感染。②当慢性病急性发作患者使用常规治疗症状缓解不明显时，要高度警惕，积极寻找病因，不要盲目行经验性治疗。③当咳嗽长时间不能缓解时，要及时查血常规、炎性指标、胸部影像学及肺功能等检查进一步明确病因。当常规检查结果不能解释病情发展时，需考虑特殊病原体感染可能，及时行病理检查、隐球菌乳胶凝集试验、BALF检查明确诊断。④隐球菌感染与鸽粪密切相关，饲养家鸽者应注意管理，加强消毒，切断传染源。

2.6治疗及预后 肺隐球菌病的治疗包括手术切除和药物治疗。手术治疗：①局部病变诊断不明确时应首选手术治疗，具有切除彻底、疗程短的优点[15]；②对于肺部病变有限、药物治疗效果不佳者可考虑手术切除，术后建议常规予抗真菌治疗，疗程至少2个月。药物治疗：①无症状且免疫功能正常者可予氟康唑200～400 mg/d,疗程3～6个月[16]；②轻、中度肺隐球菌病患者推荐予氟康唑400 mg/d，疗程6～12个月[17-18]；③重度肺隐球菌病患者的治疗方案与中枢神经系统感染相同，疗程为12个月[19]。轻、中度肺隐球菌病患者预后良好[20]。

综上，肺隐球菌感染临床、影像学表现均无特异性，在未行病理检查前，诊断较困难，易误诊为肺癌、肺结核、肺炎等其他疾病。临床对于有肺部影像学改变，怀疑肺隐球菌感染者应尽早完善血清隐球菌荚膜多糖抗原检测，根据病情及时完善纤维支气管镜、CT引导下肺穿刺、BALF隐球菌荚膜多糖抗原检测、BALF二代测序、肺组织活检及培养协助诊断。临床医生应结合患者病史、查体、医技检查结果等做出综合诊断，尽量减少肺隐球菌感染的漏误诊，改善患者预后。