三黄血竭方对糖尿病足患者感染创面愈合及血清炎症因子水平的影响▲

于文霞 何青敏 姚 彬 苏秀海 王 猛 杨 越 胡美玉

(河北省沧州中西医结合医院内分泌糖尿病科，河北省沧州市 061001)

随着糖尿病的发病率逐年上升，糖尿病足的发病率也逐年增长[1]。糖尿病足是糖尿病的严重并发症之一，是导致非创伤性截肢的主要原因之一，给患者带来极大的生理及心理危害，也给患者家庭及社会造成较大的经济负担[1-2]。研究表明，大部分糖尿病足患者存在创面感染，且随病情迁延创面逐渐增大，创面感染加重，严重增加创面深处组织感染的风险[3-4]。早期治疗、控制创面感染、减少组织坏死、促进慢性复杂创面的愈合，是该病的防治重点。目前，糖尿病足多采用药物治疗、手术治疗等进行干预，其疗效并不十分理想，尤其是重度感染的糖尿病足患者，如何有效控制其感染程度，减少组织坏死，进而减少全身脓毒血症的发生，仍是临床医学的重点研究课题。近年来，中西医结合治疗糖尿病足的临床尝试逐渐增多，本课题组参考《医宗金鉴》《外科正宗》《医学衷中参西录》等典籍，拟定了三黄血竭方并将其用于治疗糖尿病足创面感染，该方具有清热解毒、溃痈散结、消肿止痛的作用，临床效果可观。为此，本文阐述了三黄血竭方对糖尿病足患者感染创面愈合及血清炎症因子水平的影响，以期为糖尿病足感染的治疗提供参考。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年1月至2022年3月在河北省沧州中西医结合医院糖尿病科住院的120例湿热毒盛型糖尿病足患者。纳入标准：(1)符合《中国糖尿病足诊治指南》[5]中糖尿病足的诊断标准；(2)中医辨证为湿热毒盛，符合《糖尿病足病中医病证结合诊疗指南》[6]中的相关诊断标准；(3)依据国际通用的糖尿病足Wagner分级法[7]，分级为2～4级；(4)年龄为20～75岁；(5)创面无无效腔及引流不畅；(6)依从性好，能够按时完成随访；(7)患者均签署知情同意书，自愿参加本研究。排除标准：(1)患者足部溃疡感染由其他原因引起；(2)有遗传性、传染性疾病、恶性肿瘤；(3)有严重心、肝、肾功能不全；(4)备孕期、孕期、哺乳期妇女；(5)有精神疾病；(6)对研究所用药物过敏或存在用药禁忌证。按照随机数字表法将患者分为对照组60例与研究组60例。两组性别、年龄、病程及糖尿病足Wagner分级比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性，见表1。本研究经过河北省沧州中西医结合医院医学伦理委员会审批。

表1 两组一般资料比较

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：(1)基础治疗。将患者餐前血糖控制在7 mmol/L以内；入院后经验性使用抗生素治疗，再根据创面分泌物药敏结果调整抗生素；给予抗血小板聚集、调脂等对症处理。(2)清创换药。每日进行创面评估，对失活组织进行清创处理，尽量保留未完全失活组织，然后使用利凡诺黄纱布外敷，要求覆盖创面面积50%以上，再以无菌敷料包扎，1次/d。连续治疗4周后收集相关指标。

1.2.2 研究组：基础治疗和清创换药方法同对照组，但在清创换药过程将利凡诺黄纱布外敷改为三黄血竭方膏剂覆盖(厚度为0.5～1.0 mm)。三黄血竭方膏剂制备：将黄连10 g、黄柏10 g、大黄10 g、血竭10 g、紫草10 g、苍术10 g、川牛膝10 g、赤芍10 g混合研磨，过120目筛，采用台式蒸汽灭菌器Vacuklav 40B+(MELAG Medizintechnik Gmbh & Co.，国械注进20202110068)将药粉在120 ℃、湿热的条件下灭菌120 min，加入医用凡士林240 g，药粉与凡士林比例为1 ∶3混匀，于阴凉干燥处储存备用。连续治疗4周后收集相关指标。

1.3 观察指标

1.3.1 创面面积：于治疗前及治疗4周后，采用数码照相结合Image J图像分析软件评估创面面积。用数码照相机(佳能G10)拍摄创面照片，将照片导入Image J图像分析软件。用描记笔勾勒创面轮廓得出像素，再用描记笔勾勒标尺上1 cm直线距离得出像素后计算1 cm2像素，用溃疡表面轮廓的像素除以1 cm2像素，得到患者糖尿病足溃疡创面的表面积[8]。

1.3.2 炎症因子：于治疗前及治疗4周后，检测两组患者血清C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)水平。抽取患者空腹静脉血液标本3 mL，3 000 r/min离心10 min后取上清液，应用免疫胶乳比浊法测定血清CRP(全量程C-反应蛋白测定试剂盒：北京森美希克玛生物科技有限公司，京械注准20142400026)，应用化学发光法测定血清IL-1、IL-6、TNF-α(IL-1、IL-6、TNF-α测定试剂盒： 西门子医疗系统有限公司，国械注进20192401863、20192401704、20162401126)水平。

1.3.3 创面状态中医症状评分：于治疗前及治疗4周后，参考《中药新药临床研究指导原则：试行》中的中医症状评分法[9]，进行创面状态中医症状评分。中医辨证为湿热毒盛证，主证包括患足红肿、足部溃烂、创面脓液臭秽；次证包括发热、口渴、疼痛、肌腱坏死。各症计分方法：“无”计0分，“偶有”计2分，“每日均有”计4分，“持续或夜间加重”计6分，总分42分，分数越高创面状态越差。

1.3.4 不良反应：记录治疗期间患者发生不良反应的情况，如皮疹、肝肾功能异常等。

1.4 统计学分析 采用SPSS 22.0软件进行统计学分析。计数资料以例数(百分比)表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以(x±s)表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗前后两组患者的创面面积比较 治疗前，两组患者的创面面积比较，差异无统计学意义(P>0.05)；治疗4周后，两组患者的创面面积均较治疗前缩小，且研究组患者的创面面积小于对照组(均P<0.05)。见表2。

表2 治疗前后两组患者的创面面积比较(x±s,cm2)

2.2 治疗前后两组患者的血清炎症因子水平比较 治疗前，两组患者的血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗后4周后，两组患者的血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平均降低，且研究组患者以上指标低于对照组(均P<0.05)，见表3。

表3 治疗前后两组患者的血清炎症因子水平比较(x±s)

组别nIL-6(pg/mL)治疗前治疗4周后t值P值TNF-α(pg/mL)治疗前治疗4周后t值P值对照组 6047.32±9.248.95±2.2031.291<0.00116.48±4.2910.25±2.279.943<0.001研究组6046.88±9.814.53±1.6932.954<0.00117.03±5.077.98±1.5613.215<0.001 t值0.4145.6340.6405.369P值0.680<0.0010.524<0.001

2.3 治疗前后两组患者的创面状态中医症状评分比较 治疗前，两组患者的各项创面状态中医症状评分及总分比较，差异均无统计学意义(均P>0.05)；治疗4周后，两组患者的各项创面状态中医症状评分及总分均较治疗前降低，且研究组患者的各项创面状态中医症状评分及总分均低于对照组(均P<0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后创面状态中医症状评分比较(x±s，分)

组别n创面脓液臭秽治疗前治疗4周后t值P值肌腱坏死治疗前治疗4周后t值P值对照组602.80±0.410.80±0.1734.904<0.0012.44±0.290.82±0.3129.561<0.001研究组602.93±0.490.25±0.0542.147<0.0012.46±0.350.47±0.1540.480<0.001 t值1.57624.0420.3417.872P值0.118<0.0010.734<0.001

组别n疼痛治疗前治疗4周后t值P值发热治疗前治疗4周后t值P值对照组602.45±0.301.06±0.3224.546<0.0014.61±0.310.97±0.2867.496<0.001研究组602.36±0.310.76±0.2829.669<0.0014.50±0.380.43±0.1874.977<0.001 t值1.6165.4651.73712.566P值0.109<0.0010.085<0.001

组别n口渴治疗前治疗4周后t值P值总分治疗前治疗4周后t值P值对照组604.29±0.360.99±0.2657.562<0.00123.69±1.127.32±1.0881.498<0.001研究组604.30±0.420.74±0.2158.725<0.00123.85±1.044.03±0.75119.733<0.001 t值0.1405.7940.81119.381P值0.889<0.0010.419<0.001

2.4 两组患者不良反应发生情况的比较 治疗过程中两组患者均未发生不良反应。

3 讨 论

据估计，2017年全球有4.51亿成年糖尿病患者，预计到2045年，这一数字将增加到6.93亿[10]。糖尿病足是导致糖尿病患者残疾和死亡的严重慢性并发症之一，其治疗困难，花费巨大[11-13]。

糖尿病足的治疗难点是控制创面感染坏死及促进修复愈合，其中控制创面感染是创面愈合的前提。糖尿病足归属中医“消渴病脱疽”范畴，该病的中医诊治已形成内治法与外治法相结合的专家共识，内治法在临床中容易规范进行，而外治法操作复杂，分为中药熏洗法、中药外敷法、箍围法、足浴法、针灸、中医外科疗法等[14-16]。近年来，笔者一直探索控制糖尿病足创面感染的中西医结合方法，课题组参考《医宗金鉴》《外科正宗》《医学衷中参西录》等典籍，遴选具有清热解毒、溃痈散结、消肿止痛功效的中药方剂，最终形成三黄血竭方，并制成膏剂。药味组成包括黄连、黄柏、大黄、血竭、紫草、苍术、川牛膝、赤芍。方中黄连、黄柏、大黄可清湿热、解火毒，为主药；血竭祛瘀定痛，为辅；紫草、赤芍活血凉血；苍术、川牛膝燥湿辟秽。诸药合用，起到清热解毒，溃痈散结，消肿止痛的作用[17]。笔者在临床应用时发现，该药可起到控制糖尿病足创面感染、缩短抗生素疗程的作用。本研究在给予基础治疗的同时，使用三黄血竭方对糖尿病足患者的感染创面进行治疗，结果显示，治疗4周后，两组患者的创面面积均较治疗前缩小，创面状态中医症状评分均较治疗前降低，而研究组患者的上述指标均优于对照组(均P<0.05)，且两组患者在治疗过程中均未发生不良反应。由此可见，与利凡诺黄纱布换药比较，三黄血竭方换药可更有效地促进糖尿病足患者感染创面的愈合，且安全性较好。

动脉粥样硬化是糖尿病下肢动脉病变的主要病理改变，而血管内膜损伤是动脉粥样硬化的重要机制[18]。内膜损伤可以激活多种炎症因子及细胞黏附分子，从而导致炎症反应[18]。局部炎症反应是机体受到有害刺激后产生的保护反应，但过度的炎症反应可导致全身炎症反应，从而对机体产生危害。通过有效控制炎症反应来减轻糖尿病足局部感染，是治疗糖尿病足的有效途径[19]。CRP是一种急性时相蛋白，可以诱导内皮细胞等细胞分泌多种炎性介质；IL-1主要由单核细胞、肥大细胞产生，也可由中性粒细胞、上皮细胞、内皮细胞等细胞产生，其不仅参与新陈代谢和细胞修复，还可作为内分泌激素，对免疫系统中的相关细胞起到调节作用，但大量的IL-1可诱导肝脏急性期蛋白合成，激发全身炎症反应，使机体处于应激状态，抑制表皮细胞增殖，从而不利于感染创面愈合[20]。IL-6为参与机体炎症的主要细胞因子，发生感染后数小时内即明显上升，是激活细胞因子级联反应的重要指标，其水平可反映机体炎症反应及病情的严重程度[21]。TNF-α是重要的炎症递质，早期适量的TNF-α具有参与炎症反应、调节免疫应答、诱导细胞凋亡等保护作用，但过量的TNF-α可以促进其他多种炎性因子生成，介导糖尿病足局部炎症反应，甚至引发多系统受损[21]。多项研究表明，血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平与糖尿病足感染严重程度呈正相关，且高浓度的炎症因子影响溃疡的愈合[19-21]。通过检测两组患者治疗前后的血清CRP、IL-1、IL-6、TNF-α水平发现，治疗4周后两组患者的血清炎症因子水平均较治疗前降低，且研究组患者的血清炎症因子水平均低于对照组(均P<0.05)。这表明，与利凡诺黄纱布换药比较，三黄血竭方膏剂外敷能更有效地控制糖尿病足患者机体炎症反应，这可能也是三黄血竭方有效促进创面愈合的机制之一。

综上所述，基础治疗联合三黄血竭方膏剂外敷治疗可更有效地促进糖尿病足患者感染创面的愈合，并抑制血清炎症因子的表达，疗效显著，无严重不良反应，安全性较高，为临床解决糖尿病足创面感染的疑难复杂问题及促进感染创面愈合提供了有效方法，值得临床应用与推广。