基于时间序列相似性分析探讨中风方剂中的症-药演变规律

李芊芊， 付兴， 杨凤， 周冉冉， 侯鉴宸， 汤阳， 陶晓华

（1.北京中医药大学，北京 102488；2.海南医学院，海南海口 571199）

现代医学的中风一般指“脑卒中”，是一组以急性起病、局灶性或弥漫性脑功能缺失为共同特征的血管疾病[1]。脑卒中的临床表现主要为突然昏仆、半身不遂、口舌歪斜、言语謇涩或不语、偏身麻木等，具有起病急、变化快的特点，是多发于中老年人的常见病。脑卒中是我国成年人致死、致残的首位病因，具有高发病率、高致残率、高死亡率及高复发率的特点。据最新数据显示，我国2017年缺血性脑卒中发病率为156/10 万、出血性脑卒中发病率为62/10 万，2017 年我国脑出血与脑梗死患者住院人均费用较2007 年分别增长118%和60%，对个人、家庭和社会造成沉重负担[2]。

中医对中风的辨治历史悠久，且积累了丰富的经验。近年来，有关中风方剂组方规律的研究较多，但此类研究主要针对某位医家、某个时期的中风用药进行频次统计分析与用药规律挖掘，缺乏对中风辨治在整个历史时期中演变规律的认识与考量。本研究采用时间序列相似性分析技术，以中风的常见症状与中药为研究对象，探索治疗中风方剂的症-药在中医历史中的演变规律，以期为中风相关研究提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 文献数据来源于“国家重点研发计划——基于知识元理论与临床需求深度融合的中医古籍整理及专题文献研究”项目所构建的中医古籍智能检索平台（http://114.255.40.130：62080/home）。平台内容源自600 余部中医古籍，数据经过了基于知识元理论的人工深度标引，并进行了划分知识元、提取语义、建立语义关联并形成规范的逻辑数据的处理[3-4]。中医古籍智能检索平台可实现综合检索、高级检索、专病检索、知识图谱、辅助决策等功能。专病检索包括脑卒中、心力衰竭、肝硬化、糖尿病4种重大疾病，检索模板包含病证、本草、方剂、医案、中医理论等10 类，检索结果以知识卡片的形式按证候表现、脉象、方剂、药物等知识元分类展示。其中方剂数据库中共收纳方剂9万余首。

1.2 治疗中风方剂的症-药相关资料的筛选 在中医古籍智能检索平台的方剂数据库中进行筛选。纳入以下资料： ①方剂功用或主治中出现“中风”病名或“半身不遂”“口眼歪斜”“言语謇涩”“昏仆”等主症中的任意一个；②虽未出现“中风”二字，但病名为其近义词，如卒中、猝中、急风、真中、类中、卒暴中风、卒暴风、卒急中风、风痱等；③虽未出现“半身不遂”“口眼歪斜”“言语謇涩”“昏仆”字样，但主症有其近义词者，如偏瘫、偏枯、口面㖞僻、语謇、昏不知人、猝倒、晕厥、昏迷等。

排除以下资料： ①方剂功用或主治中所载“半身不遂”“口眼歪斜”“言语謇涩”“昏仆”可明确为其他病因引起者；②仅有“中风”病名，未记录“半身不遂”“口眼歪斜”“言语謇涩”等主症或其近义词，以及临床表现与主症不符合的；③方剂的中药组成记录缺失或不完整者；④古籍刊刻或成书时间不详者。

1.3 数据整理与规范 为明确中风常见症状，本研究根据《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》[1]《中医内科学》[5]中记录的中风证候表现筛选并归纳出21 种中风常见症状，即半身不遂、口眼歪斜、言语謇涩、肢体麻木、肢体疼痛、肢体震颤、肢体拘挛、四肢萎缩、意识模糊、项背强直、耳聋耳鸣、痰涎、口噤不开、眩晕、猝倒、昏迷、言语倒错、头痛、狂躁、情志异常与饮食异常。为将中风相关方剂的功用或主治中包含的上述21 种中风症状进行一一提取，本研究参照《中医大辞典》[6]、《中医药学名词·2004》[7]、《中医临床常见症状术语规范》[8]中的近义词、同义词进行标准化与人工判定。同时，中药名称根据《中华人民共和国药典》[9]、《中药大辞典》[10]以及中药编码规则及编码（GB/T 31774-2015）[11]予以规范。此外，方剂年份参考《中国医籍大辞典》[12]，依据方剂所在古籍的成书或刊刻时间进行记录，最终形成包含方剂编号与年代的症状、中药的（0，1）矩阵。

1.4 数据分析方法 本研究采用时间序列相似性分析方法挖掘治疗中风方剂中的症-药在不同时间中的深层次规律。形态相似距离（morphology similarity distance，MSD）是基于欧氏距离且具有一定形态识别能力的时间序列相似性分析指标。通过计算曲线的MSD 值可分析曲线之间的相似度。MSD 值越小，两条序列越相似，二者的相关性也越高。研究表明，该方法能够结合对象的大小和形状相似两个因素进行相似度评估[13]。本研究中MSD计算采用自编R语言实现。

首先，通过计算症状、中药频次曲线的MSD值来分析症状、中药之间的相似度，确立有效的历史时期分段后，得到全时期下的症状、中药两两之间的MSD 矩阵。同理，根据历史时期分段情况，计算不同历史时期内的症-药时间序列数据的症状、中药MSD 矩阵。其次，为比较不同历史时期下症-症、症-药、药-药关系的演变趋势，将所得不同历史时期的症-药MSD 的矩阵值分别进行Z-score 归一化处理。之后，为探究症-症、症-药、药-药间的相关性情况，对症-药MSD 矩阵值进行Spearman 相关性分析，并以Ward.D2 进行聚类，并根据相关性系数r及其P值进行筛选。最后，采用R语言的igraph软件包等绘制热图、相关性网络图。基于时间序列相似性分析探讨中风方剂中的症-药演变规律的研究流程图见图1。

图1 基于时间序列相似性分析探讨中风方剂中的症-药演变规律的研究流程图Figure 1 Flow chart for the research on the symptomsmedicines evolution in the prescriptions for stroke by time-series similarity analysis

2 结果

2.1 中风症-药时间序列的年代分段确立 时间序列分析需要设置合理的时间分段，间隔过大会丢失细节信息及形态特征，间隔过小则会保留较多冗余信息增加计算复杂度。本研究分别设定间隔 年 数 为 1、 20、 50、 100、 150、 200、 250、500 年，据此计算频次曲线的MSD 值。因公元341-599年间的方剂数量少，空值较多，故将此段时间独立为一段。在公元600年以后间隔年数设定为150 年划分时，MSD 不随间隔年数增加而改变，如图2所示。由此，本研究以150年为间隔年数确立了10 个时间段（均为公元纪年），分别为341-599（东晋咸康七年-隋开皇十九年）、600-749（隋开皇二十年-唐天宝八年）、750-899（唐天宝九年-唐光化二年）、900-1049（唐光化三年-北宋皇祐元年）、1050-1199（北宋皇祐二年-南宋庆元五年）、1200-1349（南宋庆元六年-元至正九年）、1350-1499（元至正十年-明弘治十二年）、1500-1649（明弘治十三年-清顺治六年）、1650-1799（清顺治七年-清嘉庆四年）、1800-1949（清嘉庆五年-新中国成立）年。如此划分与历史上朝代的更替具有较高的相似性。最终得出了全历史时期（即公元341-1949 年）的症-药MSD 值，并根据各年代时间序列计算各历史时期分段的症-药MSD值。

图2 不同间隔年数设置下的中风方剂症-药频次曲线的形态相似距离（MSD）值Figure 2 The MSD value of symptoms-medicines frequency curve for the stroke associated prescriptions at various interval years

2.2 方剂数据收录情况 根据前述标准，最终共收集了公元341-1949年间的2 065首治疗中风的方剂，涉及中医古籍258本。各时间段收录中风方剂的古籍数量和处方数量见表1。

表1 不同时间段收录中风方剂的处方数量及古籍数比较Table 1 Comparison of the amount of the stroke associated prescriptions and ancient medical works at various historical periods

2.3 中风方剂症-药时间序列的症-症相关性演变分析 症-症相关性分析结果显示，最终形成3 类有关中风的症状群。症状群Ⅰ包括半身不遂、言语謇涩、口眼歪斜、意识模糊、口吐痰涎、肢体麻木、肢体疼痛、肢体拘挛（0.64 ≤r≤1，P＜0.001）；症状群Ⅱ包括眩晕、耳聋耳鸣、肢体震颤、言语倒错、头痛、狂躁、项背强直、饮食异常（0.78 ≤r≤ 1，P＜0.001）；症状群Ⅲ包括猝倒、昏迷、口噤不开、四肢萎缩、情志异常（0.76 ≤r≤ 1，P＜0.001）。

在历史演变方面，如图3-A ～F所示，从公元1050-1199年开始，症状群Ⅰ与症状群Ⅱ呈现显著负相关（-1 ≤r≤ -0.37，P＜0.001），而症状群Ⅲ与症状群Ⅱ、症状群Ⅰ在不同历史时期显示出不同的相关性。在前3 个历史时期（公元341-599 年、600-749年、750-899年）内，症状群的认识尚未形成；在公元900-1049 年中，症状群Ⅰ雏形出现；至公元1050-1199 年，3 类症状群已基本形成，且与全时期的症状群最为相似。

图3 各时期中风症药时间序列相似度分析的症-症热图Figure 3 Symptoms-symptoms correlation heatmap in stroke symptoms-medicines similarity analysis of time series at various historical periods

2.4 中风症-药时间序列的药-药相关性演变分析 全时期的症-药时间序列中共记录中药643 味，为防止低频词中药干扰频次曲线的相似性判断，筛选出频次排前100位的中药进行分析。将各时期下中药与中药的MSD进行Z-score归一化处理，其MSD值越小，Z-score值亦越小，而其药对相关性则越高。部分药对（30 个）在不同时期的演变情况见图4。

图4显示，麻黄-牛膝、防己-葛根、防己-秦艽、川芎-独活、附子-肉桂、川乌-附子、当归-麻黄、半夏-远志、附子-麻黄、川乌-防己、附子-秦艽在整个历史时期中的Z-score 值均偏低，其相关性较好，尤其早期、中期最为显著，部分药对如附子-肉桂、川乌-附子、川乌-防己、附子-秦艽等在历史后期相关性略有下降；何首乌-菊花、葛根-栀子、枸杞子-菊花、人参-熟地黄、甘草-熟地黄在整个历史时期中的Z-score 值也偏低，其相关性较好，尤其中期、后期最为显著；防风-枸杞子、枸杞子-肉桂、川乌-枸杞子、川芎-枸杞子、枸杞子-人参、麻黄-肉苁蓉、何首乌-细辛、枸杞子-牛膝、薄荷-川乌、薄荷-附子、薄荷-肉桂、人参-香附、薄荷-川芎、薄荷-防风在历史早期的Z-score 值偏高，其相关性较差，中后期相关性显著提高。

图4 各历史时期中风症药时间序列相似度分析的部分药-药间形态相似距离（MSD）值的Z-score值热图Figure 4 Z-score heatmap of partial medicinesmedicines MSD in stroke symptoms-medicines similarity analysis of time series at various historical periods

同时，将用药频次居前100位的中药两两之间的MSD 值进行Spearman 相关性分析。当相关性系数r＞0.54，P＜0.001 时，该100 味中药最终形成4 类中药群，结果见表2。其中，中药群Ⅰ主要可归为解表药、补虚药、祛寒药、平肝熄风药、化痰止咳平喘药，中药群Ⅱ主要可归为补虚药、解表药、清热药、安神药、理气药，中药群Ⅲ主要可归为清热药、祛风湿药、理气药、补虚药、活血化瘀药，中药群Ⅳ主要可归为解表药、祛风湿药、活血化瘀药、利水渗湿药、补虚药。

表2 中风方剂药物中用药频次居前100位的中药分组情况Table 2 Clustering of the leading 100 medicines of the medicines in prescriptions for stroke

2.5 中风症药时间序列的症-药相关性演变分析 图5显示，半身不遂、言语謇涩与川芎、当归、防风、川乌、附子、麻黄、肉桂在整个历史时期中的Z-score 值均偏低，其相关性较强，其中与川乌、附子、麻黄、肉桂在历史后期的Z-score值有所升高，相关性有所下降；半身不遂与熟地黄的Z-score 值在历史早中期偏高，后期偏低，即早中期相关性较弱，后期相关性显著提升；口眼歪斜与防风、天麻的Z-score 值在整个历史中均偏低，相关性较强，尤其历史中后期相关性显著，而口眼歪斜与防己、藁本的Z-score 值在历史早中期偏低，后期偏高，即早中期相关性较明显，后期相关性较弱；眩晕与干姜在整个历史时期中的Z-score 值均偏低，其相关性较强，与薄荷、枸杞子、何首乌、肉苁蓉的Z-score 值在历史早中期偏高，后期偏低，即早中期相关性较弱，后期相关性显著提升；猝倒、昏迷与羚羊角、犀角在整个历史时期中的Z-score 值偏低，其相关性较强；口噤不开与白附子、白芷在在整个历史时期中的Z-score值偏低，其相关性较强，尤以中期最为显著。

图5 各历史时期中风症药时间序列相似度分析的部分（30个）症-药间形态相似距离（MSD）值的Z-score值热图Figure 5 Z-score heatmap of partial symptomsmedicines MSD in stroke symptoms-medicines similarity analysis of time series at various historical periods

同时，根据全历史时期的MSD值进行Spearman相关性分析，筛选出相关性系数r＞0.99，P＜0.001的症-药关系共1 030组。根据其所在症状群与中药群，绘制网络关系图（图6）。图6显示，症状群Ⅰ与中药群Ⅰ相关性最显著（232 组），其次是中药群Ⅲ（6组），但与中药群Ⅱ、中药群Ⅳ无相关性；症状群Ⅱ与中药群Ⅱ相关性最显著（251组），其次是中药群Ⅳ（151组）、中药群Ⅲ（86组）、中药群Ⅰ（13 组）；症状群Ⅲ与中药群Ⅰ相关性最显著（169 组），其次是与中药群Ⅲ（88 组）、中药群Ⅳ（34组），症状群Ⅲ与中药群Ⅱ无相关性。

图6 中风症状与中药的相关性网络展示图Figure 6 Network graph for the correlation of stroke symptoms and medicines

3 讨论

3.1 中风症状群的认识 中风首次作为中医病名，可追溯至《金匮要略·中风历节病脉证并治篇》：“夫风之为病，当半身不遂，或但臂不遂者，此为痹，脉微而数，中风使然”[14]。由此发端，历代医家在此基础上不断深入探索，对中风病因病机的认识出现了外风与内风两种观点；至元代，王履继承刘河间、李东垣、朱丹溪等前人中风学术思想[15]，提出“因于风者，真中风也；因于火，因于气，因于湿者，类中风而非中风也”[16]，首次从病因角度将中风分为真中风与类中风两类。

本研究发现，中风常见症状可分为3组，即包含半身不遂、言语謇涩、口眼歪斜、意识模糊、肢体麻木等的症状群Ⅰ，可以被认为是真中风症状群；包含眩晕、头痛、肢体震颤、言语倒错等的症状群Ⅱ，可被认为是类中风症状群；包含猝倒、昏迷、口噤不开等的症状群Ⅲ，可被认为是急中风症状群。同时，症状群Ⅰ与症状群Ⅱ呈显著负相关，而症状群Ⅲ则与症状群Ⅰ、Ⅱ均呈现不同程度的正相关。这与现代医学急性脑卒中的病位分型有类似之处。一般认为，真中风与前循环脑梗死或有肢体偏瘫型脑卒中的临床特征基本一致，类中风多与后循环梗死、腔隙性脑梗死有关，属于无肢体偏瘫型脑卒中的临床类型[17]。

唐代及唐以前，中风病名含义较为广泛，外风学说盛行，“风痉”“风湿痹”“痉证”等亦被归入中风范畴[18]，故本研究中公元341-599年间的相关症状未表现出聚类特征。至北宋《太平圣惠方》《圣济总录》均设立中风专篇，众医家认为“中风”逐渐局限，开始成为一种特定疾病[18]。在公元900-1049 年间，真中风症状群的雏形已出现，但类中风症状群尚未清晰。至公元1050-1199 年间，中风常见症状已基本形成了3 组症状群，其中真中风症状群与类中风症状群呈现显著负相关，说明唐朝后期已初步形成真中风症状群的基本认识。至北宋时期，中医医家已经能够明确区分真中风、类中风。可以推测，金元时期刘河间、李杲、朱丹溪、王履等正是在此基础上完成了真中风与类中风的理论提炼与经验总结。

3.2 中风中药群的认识 中风病是在气血亏虚的基础上，由外风侵袭引动内风，或火、湿、痰、瘀等因素阻于脉络导致阴阳失调、气血逆乱而引起。中风病为本虚标实之病证，气血亏虚为本，风、火、气、痰、瘀等为标[19]。针对本虚的补虚药涵盖补气、养血、助阳、滋阴各方面，可以扶助人体正气；标实中治“风”是其主要治法，解表药、祛风湿药、祛寒药等以疏散外风为主，平肝熄风药、安神药等以平熄内风为主。

本研究发现，频次居前100位的中药依据其两两之间的MSD 可聚类成4 组中药群，其中解表药与补虚药在中药群Ⅰ、中药群Ⅱ中占比居前。尽管中药群Ⅰ与中药群Ⅱ中所包含的中药类型接近，但两者差异较大，中药群Ⅰ多为辛温辛热、甘温大热之品，而中药群Ⅱ多为辛凉微苦、甘平甘寒、苦寒之类。此外，活血化瘀药、理气药、化痰止咳平喘药等类别几乎覆盖所有中药群，且占比均较高。

本研究还发现，中药群Ⅰ中的附子-麻黄、附子-肉桂、川乌-附子等辛温、辛热中药间配伍在整个历史时期相关性均较强，在中后期略有下降；而中药群Ⅱ中的何首乌-菊花、枸杞子-菊花、柴胡-栀子等轻苦、微辛、苦寒、甘温、甘平、甘凉中药的配伍在整个历史时期相关性亦偏强，中后期显著上升。此外，中药群Ⅰ中川乌、肉桂、麻黄、附子等与中药群Ⅱ中薄荷、枸杞子、何首乌等在历史早期相关性较弱，在历史后期相关性逐渐提高。由此可见，中风方剂中的中药配伍日趋广泛，类似性味与功用如辛温、辛热中药之间的配伍逐渐减少，但取而代之的是不同性味、各类功用的中药广泛配伍使用，也标志着中风治法组合的丰富与完善。

3.3 中风症-药关系的认识 有学者认为，“外风”病因是当时医家的认识局限[20]。历代医家对中风病因病机及辨治不断阐述发展，已基本形成了对“外风”与“内风”的认识。真中风（外风）与类中风病因迥异，治法有别，真中风“因于风”，随之产生气、火、痰、瘀等病理因素，治疗首在治“风”，兼治其他病理因素；类中风“因于火，因于气，因于湿……”，或痰或瘀，亦或合邪为病，并随之产生“内风”等其他病理因素[21]，其治疗需要综合更多治法。因此，真中风症状群仅与中药群Ⅰ、中药群Ⅱ密切相关，而类中风症状群与4组中药群均紧密相关，通过二者与各中药群的网络图便可窥一斑。

本研究还发现，与真中风症状群密切相关的中药群Ⅰ中，辛温类的解表药、祛寒药等的应用最广，如麻黄、防风、独活、川乌、附子等可辛温助阳、温经散寒，与半身不遂、言语謇涩在历史早期时相关性最为显著。与类中风症状群密切相关的中药群Ⅱ中，薄荷、石斛、枸杞子、何首乌、肉苁蓉等与眩晕的相关性在历史中后期逐渐提高，表明类中风治法以辛凉散邪、轻清宣透、柔肝养阴、补肾填精等最为突出[22]。与急中风症状群密切相关的中药群Ⅲ中，犀角、羚羊角二者可清心肝热、开窍醒神，与猝倒、昏迷在整个历史时期中始终具有较强的相关性，表明了二者在治疗急中风闭证中的关键地位。

现代以来，从《中风病中医诊断、疗效评定标准》[23]到《中医内科常见病诊疗指南：中医病证部分》[1]，均认为中风病属内风，排除了真中风（外邪侵袭而引发的外风）的外因思想。有研究将真中风与神经系统的感染性疾病等同[24]，实则是将中医解表、祛风等概念与西医之抗感染混为一谈，外因并不能等同于外界病原微生物。程门雪先生认为，外风与内风之辨更应着眼于病因病机之表里、虚实、寒热，外风是表，内风是里，然表邪可以入里，里病亦可及表；外风多实，其实中有虚，内风多虚，其虚中又有实；外风多寒，内风多热，其寒热之不同亦错综复杂。从辨证用药来看，不必强求外风与内风的划分，外风之药不局限于羌活、防风、麻黄、桂枝等，菊花、桑叶、天麻、蒺藜等亦为祛外风药[25]。药有辛温辛凉之别，针对不同病因病机，不应偏废。因此，本研究发现，虽然中风症状可大致分为真中风、类中风、急中风三类，但其相关中药则并未泾渭分明，其配伍更是各类杂糅。故喻嘉言论中风病时提出，“治杂合之病，必须用杂合之药，而随时令以尽无穷之变”[26]，将治外风、内风、气、痰、火等诸法杂合于一方之内，有先有后，有缓有急，方是正途。

综上，本研究采用时间序列相似性分析方法，对治疗中风方剂的症-药信息进行了深度挖掘，发现了有关中风的相关性较高的症-症、药-药、症-药关系及其历史演变规律：中风症状在历史演变中逐渐形成真中风、类中风与急中风3组症状群；与其密切相关的中药群可分为4类，各症状群与各中药群关系迥异；各中药群间的配伍日益丰富，治法组合也逐渐完善。挖掘所得结果或可为中医药治疗中风的理论发展和临床应用提供参考。然而，本研究也存在一些不足，由于部分症状与药物在某些历史时期中的频次较低，不利于时间序列的相似性判断，未来研究可通过优化技术手段以进一步深入挖掘。