胰腺移植手术方式的研究进展

2023-04-20 20:47许洋宋文利

实用器官移植电子杂志 2023年6期

许洋，宋文利

（天津市第一中心医院胰腺移植科，天津 300192）

成功的胰腺移植对于糖尿病患者来说，既可有效控制糖代谢，又能延缓或逆转糖尿病并发症进程［1］。由于胰腺外分泌处理和移植胰腺排斥反应难以诊断的特殊性，胰腺移植在移植总数和移植效果上曾落后于其他实体器官移植，但随着新型强效免疫抑制剂的临床应用、器官保存技术的改进和移植手术方式的日趋成熟，胰腺移植的效果得到了明显改善［2］。根据器官共享联合网络数据库（United Network for Organ Sharing，UNOS）和国际胰腺移植登记处（International Pancreas Transplant Registry，IPTR）的数据，从1966 年到2014 年12 月，全世界有超过48000 例胰腺移植手术，其中美国完成约29000 余例，以及美国以外的19000 余例［3］。根据2020 年美国器官获取与移植网络（Organ Procurement and Transplantation Network，OPTN）/ 移植受者科学注册系统（Scientific Registry of Transplant Recipients，SRTR）显示，胰腺移植数量从2019 年的1015 例下降到2020 年的962 例，胰肾联合移植（simultaneous pancreas-kidney transplant，SPK）和单独胰腺移植（pancreas transplantation alone， PTA）的移植数量分别减少了5.2%和12.1%，而肾移植后胰腺移植（pancreas after kidney transplant，PAK）增加了9.1%，胰腺移植仍有广阔前景［4］。

对于胰腺移植的尝试，最早可追溯到19 世纪90 年代。在1893 年，Williams 从绵羊体内切取3 片胰腺组织，移植到濒临死亡的15 岁糖尿病男孩的皮下，3 d 后患者死亡，尸检发现自体胰腺实质细胞被破坏同时伴有大量的纤维化，提出了“胰腺性糖尿病”的想法，并提出新的治疗方法——移植新的胰腺或提取物［5］。随着胰岛素的临床应用取得了良好的疗效，胰腺移植的基础及临床研究限于停顿，但胰岛素的使用虽能避免糖尿病的急性并发症，但临床并发症并未因此而减少，故胰腺移植的临床研究又再度兴起。随后世界首例胰腺移植在1966 年12 月17 日由Kelly 和Lillehei 完成，其采用尸体供者的肾脏和节段胰腺（结扎胰管）移植给1 型糖尿病伴尿毒症的女性患者，术后患者脱离胰岛素治疗，并存活3 个多月，之后胰腺移植开始了持续的探索过程［6］。

1 胰腺移植手术类型的选择

目前胰腺移植手术主要包括3 种类型：SPK、PTA 及PAK。2014 年，美国共进行了954 例胰腺移植，其中709 例为SPK，125 例为PTA，120 例PAK，同年欧洲移植登记处共报道194 例胰腺移植，包括175 例SPK 和19 例PTA 及PAK［7］。目前绝大多数的移植中心为SPK。

1.1 SPK：SPK 是胰腺移植当中最常见的术式，适用于糖尿病伴终末期肾脏病（end-stage kidney disease，ESKD）的患者，通常此部分患者估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）低于20 ml/（min·1.73 m2），并且这两个器官通常来自同一个捐赠者，由此衍化的手术方式包括死亡供体胰腺及活体肾脏联合移植（simultaneous pancreas-living kidney transplantation，SPLK）［8］，但很少来自不同的已故捐赠者，一个或两个器官来自一个活体捐赠者的情况则更为少见。既往认为SPK仅适用于1 型糖尿病伴ESKD 患者，但是越来越多的证据表明，对于伴有ESKD 的2 型糖尿病患者，SPK 可改善肾脏和代谢结果，并且在1 型和2 型糖尿病患者中，SPK 患者生存期、移植物生存期和血糖控制水平无显著差异［9-10］。

1.2 PAK：PAK 是仅次于SPK 的胰腺移植方式，其适用于已行肾移植术的1 型糖尿病患者，或肾移植后需大剂量胰岛素治疗的2 型糖尿病患者。这种方法最大的优势是可以通过提供活体肾移植和已故供体胰腺移植来避免或最大限度地减少与透析治疗相关的发病率和病死率，因为1 型糖尿病患者在开始透析后的前5 年病死率可达33%［11］。PAK 同样可以在获得已故供体肾脏后进行已故供体胰腺移植，但活体肾移植后再进行活体胰腺移植，且器官来自不同供者的病例较为少见。早期由于技术原因，PAK 的移植胰腺丢失率较高，并且移植胰腺长期存活率低于SPK，但是在过去10 年中，PAK 技术取得了极大的进步，PAK 的预后结果已做到与SPK 相当［12］。选择此类治疗方案同样取决于几个因素，包括是否有合适的活体肾脏捐赠者、预计等待SPK 的时间以及胰腺移植前的移植肾功能［13］。

1.3 PTA：PTA 在3 种移植类型中数量最少。2000 年美国糖尿病协会（American Diabetes Association，ADA）首次推荐PTA 作为1 型糖尿病的适应证，但需要满足以下标准：① 既往需要干预或住院治疗的频繁、急性和严重的代谢并发症（低血糖、高血糖、酮症酸中毒）。② 长期外源性胰岛素治疗使得患者在临床上无法耐受，或者情感心理方面无法接受。③ 以胰岛素为基础的治疗未能预防急性并发症［14］。PTA 可以恢复葡萄糖稳态并避免低血糖症状，但与SPK 相比，PTA 的相对缺点是移植物丢失率和急性细胞排斥反应发生率较高，以及对接受者自身肾功能的潜在有害影响［15］。尽管如此，PTA 的5 年和10 年移植物存活率分别达到55%和50%［16］。由于目前PTA 数量及相关研究较少，PTA 对于生活质量的改善仍需进一步研究。

2 膀胱引流（bladder drainage，BD）与空肠引流（enteric drainage，ED）

对于胰腺外分泌引流的手术方式目前已报道以下几种：经皮移植十二指肠造瘘术、开放性腹膜内引流、胰管结扎、胰管注射、胃内引流、输尿管引流、肠内引流及膀胱引流［17］。目前肠内引流及膀胱引流是最常使用的手术方式。在Lillehei 最初的10 例胰腺移植病例中，有6 例采用了Roux-en-Y 袢的十二指肠空肠吻合的肠内引流，但是由于肠吻合技术并发症的发生率和病死率均较高，膀胱引流术式得以发展［18］。

1973 年Gliedman 开展了节段性胰腺移植术，其将胰管与受者输尿管进行吻合，将胰液引流至膀胱，同时还探讨了利用尿淀粉酶水平监测移植胰腺功能的可能性［19］。但是由于吻合口漏发生率较高，导致了移植胰腺失功率增加，其次在使用输尿管时常需要切除同侧肾脏，故此术式发展受阻。在1983 年及1985 年分别报道了胰管膀胱吻合外分泌引流及供十二指肠Vater 壶腹与同侧输尿管吻合的输尿管外分泌引流技术，但均因并发症较高未能常规使用［20-21］。

1988 年Sollinger 采用全胰十二指肠移植的膀胱引流术，并报道了30 例胰腺移植的结果，其中患者2 年生存率为96.3%，移植肾、移植胰腺生存率分别为94.0%和84.0%，外科并发症中膀胱漏共7 例，总结认为此种术式大大降低了外科并发症的发生［22］。膀胱引流的全胰十二指肠移植在此报道后的10 年内在世界各地移植中心广泛应用，据IPTR统计，截止到1995 年，超过90%的全胰腺移植采用膀胱引流［23］。

膀胱引流得以广泛应用主要有两个原因，首先能够监测尿淀粉酶和尿脂肪酶水平，以诊断是否发生排斥反应；其次与肠内引流相比，手术并发症更少。由于膀胱引流不会影响肠道的完整性，在严重免疫抑制的患者中，膀胱吻合口漏比十二指肠吻合口漏的危险性低，即便出现膀胱漏，也可通过放置Foley 尿管和经皮引流保守治疗，避免手术处理［24］。此外，在超声或CT 引导下的胰腺活检流行之前，通过膀胱镜对供胰腺进行活检更容易，且并发症发生率更低［25］。随着当前经皮活检的广泛使用，与放置于腹腔中部的肠内引流移植胰腺相比，放置于右/左下腹的膀胱引流移植胰腺更易于经皮活检［26］。

尽管膀胱引流技术存在诸多优势，但其泌尿系统和代谢并发症仍居高不下。威斯康星大学的一项研究中，膀胱引流术式反复尿路感染的发病率高达35%，严重或慢性血尿为22%，吻合口或十二指肠漏为22%，反流胰腺炎为14%，尿道病变占7%［27］。并且长期泌尿系统和代谢并发症对患者的耐心及依从性也是一个挑战，这也导致肠内引流转换率较高，根据IPTR 数据，其1 年转化率为7%，5 年为17%，10 年为23%，但是转换手术也可能导致功能良好的移植物失功［23，28］。

UNOS/IPTR 的数据表明，在SPK、PAK 和PTA受体中，BD 和ED 的排斥率、手术并发症发生率、患者和移植物存活率是相似的，并且由于手术技术的改进、更有效的免疫抑制剂的出现以及BD 晚期并发症发生率高，ED 逐渐被大多数移植中心使用，在1996 — 2012 年间所有接受胰腺移植的19934 例中，采用肠内引流受者高达15453 例（约77.52%）［23，29］。

Groth 等［30］对节段胰腺采用Roux-en-Y 袢进行胰肠吻合，采用胰管支撑管腹壁外引流暂时保护胰肠吻合口，并早期监测胰腺外分泌功能，在移植3 ～4 周后拔出导管进行肠内引流。1996 年Groth 简化了肠内引流技术，首先不再使用Rouxen-Y 技术而直接使用肠侧侧吻合，此后又停用了胰管支撑管，这些改变并没有导致术后并发症的增加［31］。Amin 等［32］进行了204 例使用Roux-en-Y肠内引流的胰腺移植术，14 例（6.9%）患者出现肠引流相关并发症，包括早期肠吻合口出血5 例，非吻合口肠内出血1 例，小肠梗阻4 例及移植物十二指肠穿孔7 例，没有患者因肠引流相关的并发症而直接失去移植物。Roux-en-Y 技术被认为是一种更安全的技术，因为它降低了缺血的供十二指肠与受者小肠发生吻合口并发症的情况及严重程度，并且在发生吻合口漏的情况下，移植物的挽救可能更容易实现。此外，如果需要切除移植胰腺，与肠侧侧吻合相比，此技术可以避免小肠造口。

但Roux-en-Y 技术反对者认为，进行两次肠吻合术可能会增加肠漏的风险，并且假如受者发生肠漏，那么未行Roux-en-Y 受者可以进行保守治疗［33］。直接侧侧吻合肠内引流技术也有良好的结果报告。Spetzler 等［36］研究显示，采用直接侧侧肠吻合的十二指肠漏发生率为6.8%，十二指肠漏的危险因素为PAK 和术前免疫抑制。2021 年Dumbill 等［37］对英国移植登记处的2172 例胰腺移植患者进行分析发现，Roux-en-Y 引流与供十二指肠-空肠侧侧吻合相比并无无保护作用（早期移植物丢失率为4.6% 比3.1%，P=0.30），并且增加了再次手术的风险。

对于肠内引流术式的探索，宋文利等［34］在2009 年采用肠道侧侧吻合的引流的胰肾联合移植术式，术后患者均脱离胰岛素，移植肾功能恢复良好，随访6 个月胰肾功能均正常。2014 年宋文利等［35］总结了35 例此种术式的患者预后，患者、胰腺、移植肾的1 年存活率分别为 97.1%、94.2%、94.2%。该术式的优势是：① 在受者病变动脉吻合操作只有一处，对于一侧髂动脉严重硬化的患者仍然可以进行胰肾联合移植。② 移植胰腺位于右下腹，位置相对比较局限，一旦感染避免了致命性全腹膜炎。③ 供体胰腺门静脉与脾静脉夹角符合生理，有可能减少门静脉血栓发生率。④ 术野暴露清楚，手术难度下降。⑤ 供肾动脉起到一定的分流作用，降低了移植胰腺的灌注压力，减少供体胰腺的高灌注状态，对减轻移植胰腺炎起到一定作用。

为了完成最生理的引流技术，一些中心报告了成功的十二指肠引流及胃内引流。供十二指肠-十二指肠吻合术使内镜容易进入小肠吻合口，有助于移植物活检诊断排斥反应，并且在吻合口发生出血的情况下，内镜止血更为容易［38］。此外，在腹膜后放置胰腺，可以避免供十二指肠-空肠吻合术后出现的肠内疝，而且有助于保守处理肠漏，降低腹腔内污染的可能性［39-40］。

Shokouh-amiri 等［41］对30 例胃内引流-门静脉回流的胰腺移植患者进行分析，共有3 例（10%）移植物丢失，其中2 例（7%）由于移植物血栓形成，1 例（3%）由于慢性排斥反应，值得注意的是该术式未检测到消化性溃疡，研究结论认为胃内引流具有良好的耐受性，以及良好的患者和移植物生存期，此术式利用内窥镜进入供十二指肠更为容易。但是此两种术式的的缺点主要是在吻合口漏和/或移植物丢失的患者中，受体十二指肠漏更难修复，所以此两种术式未能广泛使用。

3 门静脉回流（portal venous drainage，PVD）与体循环回流（systemic venous drainage，SVD）

对于移植胰腺静脉回流，最初研究者将移植胰腺放置于盆腔，采用髂静脉与供门静脉行血管吻合的体循环回流方式，并且此后大部分的胰腺回流均采用了体循环回流［42］。但是人们也意识到，与体循环相比，门静脉回流更符合生理，并且经门静脉的“首过效应”，对于能量物质代谢可能也存在相关影响。

1984 年Calne［43］首先报道了采用受者脾静脉的回流方式，利用节段胰腺与胃吻合进行胃内引流，最终2 例患者均脱离胰岛素治疗。1989 年Klauser等［44］首先在1 例患1 型糖尿病22 年的患者中进行全胰十二指肠移植，并使用门静脉回流，结论认为采用门静脉回流可使1 型糖尿病患者胰岛素分泌正常，糖耐量正常，肝脏胰岛素提取正常并且胰岛素敏感性正常。1992 年，Rosenlof 在3 例受者中采用门静脉回流-肠内引流的全胰十二指肠移植术，自此后，越来越多的移植中心以门静脉回流作为常规引流的手术方式［45］。宋文利等［46］回顾性分析了2006 年于天津市第一中心医院行门静脉回流-肠道引流的同侧胰肾联合移植术的患者预后，除1 例因腹腔感染致多脏器衰竭死亡外，其余3 例恢复顺利，随访24 ～27 个月，胰肾均保持良好功能。

门静脉回流的支持者认为，这种方式首先避免了体循环回流所带来的代谢紊乱，特别是全身性高胰岛素血症、高血脂、动脉粥样硬化和胰岛素抵抗，另外门静脉回流具有免疫优势—通过肝脏直接回流可能会使库普弗细胞和树突状细胞持续致敏，从而减少对异体抗原的处理，降低移植物排斥反应的风险，另一个潜在的优势在于建立静脉吻合的技术相对容易——肠系膜上静脉（superior mesenteric vein，SMV）比髂总静脉或腔静脉更浅，因此更容易操作［47-48］。由于未经过肝脏，体循环回流所导致的外周高胰岛素血症加快了动脉粥样硬化的发展，其机制包括直接刺激血管平滑肌促进其增长，通过导致脂代谢紊乱及形成高血压间接导致动脉粥样硬化的发生发展［49-50］。外周高胰岛素血症还与纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor 1，PAI-1）的浓度增加有关，PAI-1 促使血管形成富含脂质的斑块，斑块破裂进而导致动脉栓塞的发生［51］。另外，高胰岛素血症与胰岛素抵抗关系密切，其导致基础肝糖原生成的增加，降低了外周葡萄糖的利用，减少了胰岛素刺激的葡萄糖储存以及抵抗了胰岛素的降脂作用［52-53］。

体循环回流对于血脂代谢的异常也有相关研究。早期Hughes 的研究比较了体循环回流（SVD，n=20）和门静脉回流（PVD，n=11）的脂蛋白成分，PVD 组低密度脂蛋白胆固醇和中密度脂蛋白胆固醇明显减少，但SVD 组却明显增加。此外，PVD 组低密度脂蛋白胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯、极低密度脂蛋白胆固醇在术后1 年时显著下降，故认为PVD 术式极大改善了脂蛋白成分，降低冠状动脉血管疾病的发生风险［54］。Bagdade 等［55］在另一个回顾性研究中发现，与PVD 相比，SVD 组胆固醇酯转运蛋白水平明显升高，胆固醇酯转运蛋白的升高促使了动脉粥样硬化的形成及加速了心血管疾病的发展。

体循环回流的支持者认为，对于体循环回流形成的高胰岛素血症其不良反应并非十分明显，高胰岛素血症也可能是移植胰岛细胞改变引起的原发性分泌增加，或继发于免疫抑制治疗或糖尿病本身引起的相对胰岛素抵抗［56］。并且从外科角度来看，低流速器官（胰腺）向受者高流速体循环的静脉回流会减少移植物血栓形成的风险，并且相对于门静脉回流几乎只能采用肠内引流的手术方式，体循环回流可同样采用膀胱引流，并且更易于进行穿刺活检。此外，对于长期存活和代谢情况，近期研究也发现体循环回流与门静脉回流并无明显差异。Oliver 等［57］的Meta 分析表明，门静脉回流组的空腹胰岛素水平较体循环回流组显著降低（P ＜0.001），但空腹血糖水平和血红蛋白水平没有统计学差异，而且总胆固醇水平以及其他血脂指标并无差异。Bazerbachi 等［58］对192 例SPK 受者进行分析，其中SD 组147 例，PD 组45 例，患者及移植物的5 年/10 年存活率并没有显著差异，并且两组患者空腹血糖、空腹胰岛素水平、糖化血红蛋白及胆固醇水平同样没有差异，认为PVD 和SVD 具有相似的长期存活、功能及代谢预后，对于静脉引流技术的选择应因人而异。2019 年Siskind 等［59］分析了1987— 2016 年接受胰腺移植受者的UNOS 数据，其中SVD 组共24512 例，PD 组4566 例，结果表明两组患者及移植物的1、5、10、15 年的存活率并无显著差异，与SVD 组相比，PVD 将PAK 患者的死亡风险降低了22%，两种回流方式的预后在SPK 及PTA中没有统计学差异，所以对于外科医生来讲，需根据本中心和患者的情况决定进行哪种回流术式。

另外一个存在争议的问题是门静脉回流是否存在免疫学优势。早在1967 年，Nature 相关研究发现可通过门静脉递呈抗原改变抗原的表达，继而诱导免疫低反应甚至耐受，随后相关回顾性研究也进行了验证［60］。Tang 等［61］在动物模型中发现PVD 组发生胰腺和肾脏急性排斥反应的时间明显晚于SVD组，且程度较SVD 组轻。Philosophe 等［62］回顾性分析了胰腺移植中131 例SVD 受者及149 例PVD 受者预后，其中SVD 组中至少发生1 次排斥反应的概率显著高于PVD 组，截止至第36 个月，移植胰腺排斥率中PVD组为21%，SVD组为52%（P＜0.0001），SPK 后肾脏的排斥率在PVD 组（26%）同样低于SVD 组（43%），故研究者认为这些临床发现与已发表的关于门静脉耐受的报道一致，并主张PVD 应是胰腺移植的首要选择。但是在Stratta 等［63］进行的前瞻性研究中发现，PVD 组与SVD 组在随访17个月时的排斥率均为33%，两者无统计学差异，并且两组移植物及患者生存率同样无差异。另一项前瞻性研究的结果显示，PVD 组及SVD 组均有5 例（29.4%）患者出现1 次或多次排斥反应，并无统计学差异，并且两组当中发生肾脏排斥反应比发生胰腺排斥反应更为常见［64］。所以关于门静脉回流的免疫优势情况尚存在争议。

门静脉回流手术方式更加符合生理特性，体循环回流导致的高胰岛素血症对受者长期的危害仍需大样本的研究证据，两种手术回流方式不应被视为对立的，而应是互补的技术。在重度肥胖、系膜增厚或瘢痕时可选择体循环回流。既往盆腔复杂手术史、严重的髂动脉硬化、髂静脉血栓形成则可以选择门静脉回流，因此应因人而异。

4 SPK 术中的胃十二指肠动脉重建

胰腺移植后的并发症仍然是早期移植失败的主要原因，最高可达70%，其中血栓形成是最常见的严重外科并发症，发病率为3%～10%，而吻合口漏和出血仍然是再手术最常见的指征，它们似乎与胰十二指肠移植物缺血有关［65-66］。胰腺属于低灌注器官，其血供相对广泛且复杂，主要为来自腹腔干的胃十二指肠动脉、脾动脉及肠系膜上动脉分支，这些动脉支相互吻合形成梯形、节段性动脉网。而供十二指肠、胰头及胆总管下端等血供主要来自胰头动脉弓，其由胃十二指肠动脉发出的胰十二指肠上前动脉、上后动脉，与由肠系膜上动脉发出的胰十二指肠下前动脉、下后动脉相汇合，所以对于胃十二指肠动脉重建十分重要。

由于肝移植是挽救生命的治疗方式，器官修整时，按照肝移植“优先”的原则，一般将腹腔动脉连同肝总动脉分配给供肝，供胰血管则需要重建，常规方法是采取直接结扎胃十二指肠动脉，根据肠系膜上动脉及脾动脉的长度来进行血管重建，如用髂血管“Y”型移植物血管搭桥［67］。但是相关研究显示，胰十二指肠前下动脉弓缺失率为4.16%，胰十二指肠后上动脉弓缺失率为9.16%［68］。Nghiem等［69］发现，在移植胰腺结扎胃十二指肠动脉后，其中3 例（14.2%）供胰十二指肠及胰颈部无血供，经血管造影证实，其中2 例胰十二指肠下动脉缺失，1 例胰十二指肠下动脉及胰背动脉缺失,所以重建胃十二指肠动脉非常必要。

天津市第一中心医院在进行血管分配时，于胃十二指肠动脉起始部和肝总动脉末端分叉5 mm 处离断相关动脉，以7-0 血管线端端吻合肝总动脉及胃十二指肠动脉断端重建动脉弓，在对62 例术后患者随访时，受者、移植肾、胰腺1 年存活率分别为97.5%、97.5% 和 92.5%；3 年存活率分别为97.5%、90.5%和92.5%；5 年存活率分别为81.3%、75.4%、77.1%，其中3 例移植胰腺丢失原因为血栓形成（2 例）和吻合口漏（1 例），无十二指肠残端瘘发生［70］。

5 总结