如何做好中西医结合外科科学研究

王 红，韩俊泉，曲鹏飞，贺燕丽，王天麟，冯彬彬，杨朝帅

中西医结合外科是临床外科学的重要分支，主要涉及腹部外科疾病发生、发展、治疗及围手术期快速康复的相关问题。近年来，随着心血管系统、免疫系统、内分泌系统疾病发病率逐渐提高，以及人口老龄化的不断加剧，腹部外科疾病的防治、围手术期快速康复面临着严峻的挑战。如何防治和延缓疾病进展及围手术期快速康复是腹部外科领域临床与基础工作的重点和难点。中医药在防治腹部外科疾病及围手术期的临床实践中发挥重要作用，中西医结合诊疗方案也显示出明显的优势，其相关作用机制、药效物质基础等是中西医结合外科领域需要探讨的重要内容。

习近平总书记2021 年5 月12 日在河南南阳考察调研时指出：“坚持中西医并重，推动中医药和西医药相互补充、协调发展”[1]。中西医结合是我国特有的医学模式，关于如何进行中西医结合，张伯礼院士指出：“中西医结合应以健康幸福的需求为导向，以临床问题的解决为目标，以疾病疗效的提升为根本。秉承中医思维，在中医学理论指导下，用现代科学的方法揭示中医学的深刻内涵。围绕当今西医的难点问题，中医学对其补充，乃目前中西医结合的成功经验”[2]。在中西医结合研究工作中，应立足于临床疗效，针对临床热点、难点，结合中医理论与治疗原则，采用现代科学技术与方法，进行突破性、创新性研究。中西医结合外科领域一直是国家自然科学基金（Natural Science Foundation of China，NSFC）及各级课题的重要资助方向，本文将结合本课题团队自2010 年以来在中西医结合外科领域开展临床与基础研究的体会，为中西医结合外科领域研究工作者提供参考。

1 本团队2010—2023 年度获中西医结合外科领域资助项目概况

本团队在2010—2023 年度中西医结合外科领域共获NSFC 面上项目3 项（主持2 项、参与1 项）、青年科学基金项目3 项、地区科学基金各类项目16项、津京横向项目1 项，科研经费总计350 余万元。从项目类型上看，2010—2023 年度本团队在中西医结合外科领域获资助项目的研究内容大部分集中在胆石症（共2 项，其中NSFC 面上项目1 项、地区重大研发1 项）、胰腺（共6 项，其中NSFC 青年项目2 项、天津市教委重点课题1 项、天津市教委青年项目3 项）、便秘（共3 项，其中NSFC 面上项目1 项、天津市教委项目1 项、天津市卫健委项目1 项）、围手术期快速康复（共3 项，其中天津市教委项目2项、天津市卫健委项目1 项）及外用中药（共5 项，其中NSFC 面上项目1 项、天津市教委项目1 项、天津市卫健委项目3 项、津京横向课题1 项）等，NSFC占所有类型资助项目总数的26.1%。

2 本团队2010—2023 年度获中西医结合外科领域资助项目研究特点分析

2.1 紧密结合临床，探索热点、难点问题 2010—2023 年期间，本团队围绕多个科学的热点、难点问题进行探索研究，同时紧扣临床常见病、多发病，发挥中医药治疗及围手术期快速康复优势，探索了中西医结合外科学研究领域的中医理论内涵、结合创新和临床应用实践意义。其中急腹症病情危重的临床特点、消化系统独特的生理结构和功能，决定了其临床治疗的难点和科学瓶颈问题与其他学科不同。例如，在急腹症演变过程中，肠屏障功能引发的肠肝轴、肠肾轴、肠肺轴、肠脑轴、肠胰岛轴等的“二次打击”；围手术期肠功能障碍引发的水液代谢、脂质代谢、内分泌障碍，以及易受糖尿病、心脑血管疾病等多种基础疾病的危害。因此，本研究团队在开展相关研究中，多以学科关注的瓶颈问题作为研究切入点。从疾病研究数量上，资助项目数量从多到少依次为：急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）、脓毒血症、肠动力、胆石症、围手术期快速康复及抗生素耐药等。以AP 研究为例，如何紧跟疾病关键发病机制、在中医基础理论指导下预防、治疗、减少重症化、降低死亡率等是学科相关资助项目聚焦的关键科学问题。抓住AP 的中医关键病机，紧扣“阳明腑实”的病证特点，围绕AP 肠道屏障功能破坏（阳明腑实证，气分证），细菌/内毒素不断侵入血液循环，加剧全身炎症反应并引发免疫抑制，形成全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），进一步加重肠黏膜损伤，形成二次打击，最终导致脓毒症（营分证），多器官功能障碍综 合 征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS），甚至死亡这一主线。分别从“通里攻下”“肺肠同治”“清营凉血、透热转气、凉血散血”等治则治法角度切入研究。这些项目在设计层面上注重中医药与现代发病机制研究的结合，深入探讨经典方剂大承气汤、大柴胡汤、宣白承气汤、清营汤在AP 关键节点的效应机制。

近10 余年来，本团队在紧贴临床的基础上，更切合腹部外科相关疾病生理、病理特点，中医、西医相关理论及治疗手段协同研究，共同聚焦、探索相关基础研究的“卡脖子”难题。例如，针对急性胰腺炎内分泌功能障碍也是影响疾病转归的重要方面之一，本团队从“肠-胰”交互作用出发，率先提出肠道在重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）内分泌功能障碍中的关键作用，首次发现中医药肠功能保护作用在SAP 病理演变过程中内分泌功能障碍方面起着非常关键的调控作用，可进一步影响疾病的转归，为后续相关研究提供了新思路。此外，本团队还以“肠-胰岛轴”“腺泡-肠-胰岛轴”为切入点，围绕胰高血糖素样肽-1（GPL-1），证实了肠道功能在调控SAP 内分泌中的核心地位，GLP-1调控SAP 内分泌功能影响SAP 转归的关键靶点；还证实了中医药大承气汤、葛根芩连汤促进肠道黏膜屏障修复、改善肠道微环境、调节肠道菌群、激活回肠L 细胞、促进GLP-1 释放的调节肠功能的效应机制；也证实了“引药入里、透邪于外”的外用中药“金黄膏” 可在局部直接抗炎的同时经由透皮系统入血，影响机体免疫功能，减轻全身炎症反应，间接调节肠功能。这些项目阐明了中医药通过调节肠功能调控内分泌的效应机制，证实了中医药肠功能保护调节胰腺内、外分泌功能的作用，揭示了“通里攻下”“逆流挽舟”“内外合治”等中医经典理论的科学内涵；证实了中医药调节肠功能的全流程管理对SAP 整个疾病过程具有重要意义，揭示了中医药对于临床治疗SAP 及调节内分泌障碍的重要作用，为中医药全方位参与胰源性糖尿病治疗奠定基础。

在胆石防治方面，本团队以“肠-肝轴”为切入点，研究了参苓白术散对致石饮食诱发豚鼠胆囊胆固醇结石模型的作用，观察小肠启动因素作用于靶器官肝（胆）对胆汁、血脂成分的影响。基于“脾土壅塞”在胆囊胆固醇结石形成中的关键病机，阐明了健脾利湿法阻断胆囊胆固醇结石形成的效应及机制，探讨防石和溶石的新策略，为防石和溶石中药的开发奠定了一定的基础。另外，胆石症与冠心病常同时兼见，影响身心健康加重社会负担，故二者的共同防治被高度关注[3-4]。因此，国家自然基金面上课题 “基于肠道菌群-胆汁酸-法尼醇X 受体（FXR） 信号互作探讨胆囊胆固醇沉积/冠状动脉粥样硬化土壅木郁、母病及子的生物学内涵及黄连温胆汤的干预机制研究”，以“肠-肝-心轴”为切入点，围绕“肠道菌群-胆汁酸-FXR 信号互作”，证实了理气化痰、和胃利胆的黄连温胆汤紧守病机以调控肠道菌群-胆汁酸-FXR 信号互作的胆固醇代谢稳态，达到胆心同治的价值所在，延伸探讨了防治胆结石和冠心病的新策略，为该领域中药的研究与开发奠定坚实的理论基础。

此外，本团队亦针对围手术期快速康复及肠道动力等相关热点问题进行了深层次研究，如基于肠道微生态与代谢组学互作，肠嗜铬细胞与肠神经胶质细胞交互对话，TRPV1/RAMP1/5-HT4 受体互作等，分别从“润肠泄热、行气通便”“温肾益精、润肠通便”等治则、治法角度切入研究，充分显示了本团队在进行中西医结合外科研究时紧密贴近临床，准确把握疾病病理过程、疾病特征、研究前沿和结合热点开展具中西医结合特色研究的能力。

2.2 注重中医基础理论、证候、治则治法的现代科学原理解读 辨证论治是中医思维的特征，也是中医临床的优势。近十余年来，本团队充分发挥中西医结合优势，在中医理论指导下，对临床常见病、多发病、急危重症及围手术期快速康复等开展疾病病机关键和证候演变等的研究，阐释中医的病机、证候与现代医学疾病发生、发展之间的关系，进一步解析腹部外科中医相关理论、核心病机的科学基础及内涵，逐步梳理并形成围绕核心病机和主要证候的治疗方法，形成治则治法、作用机制、干预手段、作用靶点及药物研发的全链条研究。例如，基于“脑-肠轴” 探讨柴胡疏肝散+参苓白术散（小柴胡汤）治疗胆囊切除术后综合征（肝郁脾虚证）效应机制的研究；以“肝木克脾土”与“脑肠轴-胃肠动力改变-内脏高敏感”的密切联系为切入点进行研究；在慢性心理应激加孤养制作抑郁模型的基础上，动态观察胃肠感觉敏感性信号变化。以“肠-肝轴”为切入点，进行参苓白术散预防胆囊胆固醇结石形成的机制研究，探讨了中医脾土壅塞、反克肝木的土壅木郁病机演变的模式，揭示“土壅木郁”在胆囊胆固醇结石形成中的科学内涵，阐明了健脾利湿法阻断胆囊胆固醇结石形成的效应及机制。胆石症与冠心病常同时兼见，高脂饮食之肠道菌群-胆汁酸-FXR信号互作胆固醇代谢失稳是胆囊胆固醇沉积和动脉粥样硬化的共同发病机制，与中医土壅木郁，母（肝）病及子（心）病机相吻合，验证“五行学说、脏腑相关理论”指导下“肝（胆）、脾、心生克乘侮、互相制约”在胆汁成分动态调节、防治冠心病中的关键作用，揭示“土壅木郁，母（肝）病及子（心）”理论的生物学内涵是该项目的研究目标之一。

在结直肠癌术后肺转移方面，在中医治未病、既病防变理论指导下，本团队基于“培土生金”理论，研究了培土生金的参苓白术散对体外诱导型肺癌相关巨噬细胞调控细胞程序性死亡配体1（PD-L1）的干预作用，在验证“培土生金”理论科学内涵的同时，也解释了健脾利湿的参苓白术散“先安未受邪之地”改善肺肿瘤微环境防止肿瘤免疫逃逸及定植的效应机制。在便秘及胃肠功能恢复方面，本团队基于“脾气散津、增水行舟，塞因塞用”等理论，从“增水、行舟”机制入手，结合慢传输型便秘肠道水分、动力不足的主要机制，观察清润法（麻子仁丸）、温润法（济川煎）、辛润法（辛润汤）、增润法（增液汤）的干预作用，探讨不同润法治疗慢传输型便秘“增水行舟”作用的效应机制，揭示“增水行舟”多靶点的综合调节作用和效应的差异性。并以辛润法代表方剂济川煎、辛润汤围绕着肠道菌群/TRPV1/RAMP1/5-HT4 受体互作研究“肾苦燥，急食辛以润之”理论的科学内涵，及其治疗老年便秘的效应机制，以“肾苦燥，急食辛以润之”的中医理论引申的治则-辛润法，以辣椒素受体1 为切入点，打开了揭示“肾苦燥，急食辛以润之”理论的科学内涵，以及辛润法之济川煎的效应机制和作用靶点的“一扇窗”。

近年来，本团队还围绕着“护场理论”“逆流挽舟理论”“透热转气理论”“阴火理论” 等开展了中、西医外科相关基础理论的内在联系，中医药治疗外科疾病疗效分析研究，并明确了相关中药的靶点和药效物质基础。

2.3 聚焦新技术、新方法干预手段的结合与创新应用 运用现代科学知识和新技术、新方法，充分发挥多学科交叉渗透融合的优势，阐释中医药理论是中西医结合外科学领域基础研究的关键环节。中西医结合外科研究一定要符合中医药特色的创新研究方法和技术，从整体到局部、推理到实证，系统阐明中医药对外科疾病的发生和发展，围手术期快速康复的调控机制，揭示中西医结合防治外科疾病和围手术期快速康复的功效和原理。通过学科交叉、融合并结合对应的特定研究方法，探讨经典中药对外科疾病“分子网络”调控影响的表征，从崭新的切入点并围绕“分子-细胞”“细胞-细胞”等新的研究方法，跳出既往框架，获得创新的研究突破。例如，在研究、揭示黄连温胆汤对胆汁成分动态调节、防治冠心病中的关键作用时，采用微生态组学与代谢组学分析、基因组学与蛋白组学分析，探讨“五行学说、脏腑相关理论”指导下“肝（胆）、脾、心生克乘侮、互相制约”在胆汁成分动态调节、防治冠心病中的关键作用，揭示“土壅木郁，母（肝）病及子（心）”理论的生物学内涵，为胆、心疾病病理进程干预机制和中医药学科交叉的研究提供了新思路、新策略。近年来，在结合先进技术手段方面，亦有研究通过结合转录组各类RNA 整合分析，单细胞转录组分析，转录组与表观组整合分析，转录组与蛋白组整合分析，转录组、蛋白组与代谢组整合分析，肠道菌群宏基因组与代谢组学整合分析，常规转录组与单细胞转录组学整合分析及其他组学整合思路。

3 中西医结合外科研究“结合点”的选择

在中西医结合外科研究过程中，“结合点” 的选择是至关重要的。这些“结合点”是指中西医两种医学体系之间存在的相互补充和协同作用的领域及方法，一般有两种：1）协同结合点：疗效是中医、西医及中西医结合的共同评价标准，疗效相加的结合点就是协同结合点，是开展中西医结合工作的目的之一。如在西医放疗、化疗过程中，辅以中医药治疗，不仅可以明显减少毒副反应，还能增强放射线或化疗药物缩瘤、抑瘤的效果。2）互补结合点：采用中医宏观与西医微观相结合的研究方法，阐明生命活动机理、中药作用机制及中医理论科学内涵，在理论上就是互补结合点。屠呦呦发现并提取青蒿素便是其典型代表。

选择恰当的“结合点”是中西医结合外科研究工作中的关键点之一。例如，AP 是临床常见的急腹症，其发病率高、易重症化，可出现脓毒症、SIRS、MODS 等全身并发症，总体死亡率约为5%，尤其SAP 死亡率可高达20%～30%[5]。其发病机制尚未完全明确，近年来，肠功能障碍在SAP 疾病演变过程中的作用逐渐受到重视。中西医结合治疗SAP 具有显著优势，可针对SAP 进展迅速、变化多端、涉猎面广等特点，多环节阻止病情发展，针对发生、发展、转归的重要环节关键节点精准干预，以期不失时机地治疗SAP，减少并发症、死亡率，以及向慢性转化具有重大意义。对此，本团队针对SAP 多个关键节点进行了多方面、多层次、多维度的研究。1）针对关键节点一，即肠屏障功能障碍激发的炎性信号通路形成的炎症瀑布样级联反应贯穿于SAP 的初期、进展期。本团队基于“六腑以通为用”理论，进行了“基于LPS—miR-9—PPAR-δ 通路探讨大承气汤调控L 细胞焦亡影响急性胰腺炎重症化的作用机制”研究，为通里攻下法减轻急性胰腺炎重症化提供了一定的理论基础。2）针对关键节点二，即SAP 进一步发展累及其他脏器，出现早期急性肺损伤（ALI）、急性肾损伤（AKI）、急性呼吸窘迫综合征（ARDS）甚至脓毒症等并发症。本团队基于“肠病及肺”“少阳为枢”“肺肠同治”“入营犹可透热转气”等理论，进行了“大陷胸汤抑制TLR-4/NF-κB 信号通路活化、调控水通道蛋白(aquaporin,AQP)减轻SAP 急性肺损伤的效应机制”“宣白承气汤调控HIF-1α 信号通路减轻进展期SAP 之ARDS 效应机制”“大柴胡汤调控TLR-4/AQP1 干预重症急性胰腺炎SAP-AKI 的效应机制”及“清营汤干预TLR/NF-κB 信号通路影响脓毒症转归的效应机制”等研究，为SAP 并发症的防治提供了新思路、新方法。3）针对关键节点三，即肠功能障碍所致胰腺内分泌功能障碍，并与胰腺炎相互影响，最终形成糖尿病。本团队基于“腺泡-肠-胰岛轴”，结合“逆流挽舟”等理论，进行了“通里攻下法对急性胰腺炎胰岛β 细胞功能影响”及“葛根芩连汤调节肠功能改善慢性胰腺炎内、外分泌功能的效应机制”的研究，为胰源性糖尿病提供了新的防治策略。

4 总结

创新性是科学研究的基础，凡在中西医结合研究工作中取得突出成就者均具有概念、理论上的突破。关于如何开展创新性研究，首先，要加强对中西医两种医学体系的学习和研究，深入了解其理论基础和实践经验。其次，要关注国内外的最新研究成果和前沿技术，了解研究领域的最新动态。还要积极参与学术交流和合作，与其他领域的专家进行合作，共同探讨和解决中西医结合外科研究中的问题。此外，要积极关注患者的需求和临床实践，深入了解疾病的特点和治疗的挑战，从患者的角度出发，思考如何提出更有效、安全和个体化的治疗方案。同时，要鼓励创新思维，鼓励研究人员提出新的观点和假设，挑战传统的思维定势，勇于尝试和探索新的研究方向。此外，要注重实践和实验研究，通过实践操作和实验研究来验证和优化方案的可行性和有效性。最后，要注重与其他研究人员分享研究成果和经验，借鉴和吸收其他领域的创新思想，不断推动中西医结合外科研究的发展。

总之，中西医结合外科科学研究具有广阔的发展前景。临床研究者应该不断探索和创新，加强学科交流与合作，促进中西医结合外科的科学研究和应用，为患者的健康和福祉做出更大的贡献。