补肾顺心汤剂联合小剂量雌二醇凝胶对更年期女性激素水平的影响

朱卫红，蔡 瑾，朱震宏，王水英，刘 睿，陈 霞，金周慧

更年期综合征是女性因卵巢功能减退而导致机体功能异常，既是一种生理现象又是一种病理现象，临床表现为阵发性烘热盗汗、睡眠障碍，心慌、情绪改变、泌尿生殖及骨痛等，进而影响女性的生存质量和生活幸福度指数［1］。调查显示，75%左右的女性会发生更年期综合征，如何渡过更年期这段时间是广大绝经女性面临的重要问题［2］。《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南》指出绝经激素治疗（menopausal hormone therapy，MHT） 能有效缓解围绝经期症状［3］。在我国，女性由于受教育程度低及生活习惯的原因而对MHT 表现出担忧和依从性差， 担心长期足量使用激素会增加血栓、心脑血管病、乳腺癌、子宫内膜癌等的发病风险［4］。据调查有58.40%就医的更年期女性会自行停药［5］。多项研究表明中医药或联合小剂量激素治疗更年期综合征凭借其多机制、多靶点、不良反应小的特点发挥着独特的优势［6-7］。本研究采用补肾顺心汤剂联合小剂量经皮雌二醇凝胶治疗62 例更年期综合征患者，获得良好效果。

1 对象与方法

1.1 对象 前瞻性选取上海市浦东新区人民医院2019 年6月～2021 年8 月更年期门诊治疗的62 例更年期综合征患者。采用随机数表法将患者分为中药组与对照组，各31 例，中药组年龄46 ～57 岁，平均（50.84 ± 2.34）岁；病程6 个月～28 个月，平均（11.55 ± 4.66）月。对照组年龄47 ～56 岁，平均（50.97 ± 2.42）岁；病程6 个月～23 个月，平均（11.00 ±4.11）月。两组基线资料比较，差异无统计意义（P ＞0.05），具有可比性。本研究经伦理委员会审批。

纳入标准：（1）更年期综合征女性；自然闭经＞6 月；（2）符合中华医学会妇产科学会绝经学组制定的《绝经期管理与激素补充治疗临床应用指南》更年期综合征诊断标准，情绪异常、焦虑、多汗、潮红潮热等临床表现［3］；（3）经乳腺检查、宫颈涂片及阴道B 超检查等均提示正常；（4） 入组前6 个月内未存在激素类药物应用史者；（5） 同意对本研究， 签署知情书。排除标准：（1）激素替代疗法禁忌证者；（2）精神异常者；（3）卵巢、乳腺、子宫内膜、异常阴道出血、脑部病变者；（4）血管血栓，糖尿病，肝肾功能异常者。

1.2 方法 对照组患者应用雌二醇凝胶（武汉健民集团随州药业有限公司，H20051153，40 g：24 mg） 涂于外阴部，2.5 g/次，1 次/d。应用凝胶二周后再口服地屈孕酮片（荷兰Abbott Healthcare Products B.V.公司，H20130110，10 mg/片），1 片/次，1 次/d。中药组在对照组基础上，加用补肾顺心汤（上海养和堂中药饮片药业公司提供）2 次/d， 早晚，1 袋/次 （150 ml/袋），饭后服用。两组均治疗3 个月。

1.3 观察指标 分别在治疗前、治疗后3 个月，应用彩色多普勒超声机对两组患者进行经阴道B 超检查，记录子宫内膜厚度，具体如下：完善相关检查准备工作，选择二维记录超声模型，由专业彩超医师仔细判断子宫内膜厚度。分别在治疗前、治疗后3 个月，采集患者晨起空腹静脉血5 ml，以离心半径10.0 cm、4 000 r/min 离心10 min 后取上层血清，应用比浊免疫试剂盒（苏州博园医疗科技有限公司提供）检测雌二醇（E2）、孕酮（P）、促卵泡激素（FSH）、黄体生成素（LH）水平。

1.4 疗效判定标准 （1）生存质量评价：治疗前后采用改良的Kupperman 评分量表进行评分，分数越高代表患者不适症状越重，生活质量越差［8］；用总体幸福感（GWB）量表评定患者幸福度，分数越高，幸福度越高，生活质量越好［9］。（2）血清性激素：治疗前和治疗后血液检查测定对比。（3）子宫内膜厚度：治疗前后阴道超声子宫内膜厚度测定对比。

1.5 统计学处理 采用SPSS21 统计软件进行数据分析，计数资料采用（%）表示，采用χ2检验进行比较；计量资料采用（±s）表示，组间比较采用t 检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组子宫内膜厚度数值比较 治疗前，对照组子宫内膜厚度数值（3.29 ± 0.34），中药组（3.47 ± 0.33）；治疗后，对照组子宫内膜厚度数值（3.41 ± 0.31），中药组（3.54 ± 0.32）。治疗前后两组患者子宫内膜厚度数值组内比较及组间比较差异均无统计学意义（t＝1.452，0.848，P ＞0.05）。

2.2 两组患者性激素比较 治疗后两组患者的E2、P 水平均较治疗前升高，FSH、LH 水平较治疗前降低，且中医组E2、P 水平高于对照组，FSH、LH 水平低于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05），见表1。

表1 两组更年期综合征患者性激素比较（±s）

表1 两组更年期综合征患者性激素比较（±s）

注：与自身前后比较，aP ＜0.05

组别 例数 E2（pmol/L）治疗前对照组 31 64.64 ± 12.04中药组 31 66.65 ± 12.60 t 值 0.642 P 值 0.523治疗后74.08 ± 9.75a 78.95 ± 8.77a 2.068 0.043 P（nmol/L）治疗前 治疗后 治疗前0.94 ± 0.37 1.17 ± 0.40a 50.24 ± 19.43 0.95 ± 0.36 1.36 ± 0.34a 50.37 ± 11.00 0.108 2.015 0.032 0.914 0.048 0.974 FSH（mIU/ml）治疗后33.58 ± 8.54a 28.71 ± 6.64a 2.507 0.015 LH（mIU/ml）治疗前 治疗后21.62 ± 6.61 15.77 ± 2.41a 21.66 ± 6.59 14.00 ± 2.05a 0.024 3.115 0.981 0.003

2.3 两组患者改良的Kupperman 和GWB 评分对比 两组患者治疗后Kupperman 评分均降低， 生活幸福度均升高，且中药组患者Kupperman 评分低于对照组，生活幸福度高于对照组，差异均有统计学意义（P ＜0.05），见表2。

表2 两组更年期综合征患者改良的Kupperman 和GWB评分对比（±s）

表2 两组更年期综合征患者改良的Kupperman 和GWB评分对比（±s）

注：与自身前后比较，aP ＜0.05；与对照组比较，bP ＜0.05

组别 例数 Kupperman 评分治疗前对照组 31 28.74 ± 7.07中药组 31 28.94 ± 8.50 t 值 1.130 P 值 0.267治疗后18.19 ± 6.34 15.29 ± 4.94ab 7.208 0.000生活幸福度（GWB）治疗前 治疗后60.48 ± 7.23 70.87 ± 5.72 61.10 ± 6.11 79.39 ± 5.35ab 0.293 5.353 0.199 0.000

3 讨论

E2、P、FSH、LH 是维持女性正常生理性功能的重要激素，更年期内分泌紊乱的患者会出现P、E2 降低，FSH、LH 升高［10］。有研究发现经皮使用雌激素凝胶可以治疗更年期女性的激素水平紊乱， 缓解神经内分泌失调所致的焦虑烦躁、出汗心悸、反复阴道炎等临床症状［11］。其对下丘脑- 垂体具有负调节作用， 能够抑制促性腺激素释放激素、LH 的分泌，但单独应用的效果不完全理想，且部分患者会因担心不良反应等原因自行停药。有文献报道疏肝补肾类中药联合雌二醇凝胶能有效改善围绝经期综合征的症状而且不良反应少［12］。

本研究结果显示治疗后两组患者的E2、P 水平均较治疗前升高，FSH、LH 水平较治疗前降低， 且中医组患者的E2、P 水平高于对照组患者，FSH、LH 水平低于对照组患者，差异有统计学意义。同时本研究结果显示两组患者治疗后Kupperman 评分均降低，生活幸福度均升高，且中药组患者Kupperman 评分低于对照组，生活幸福度高于对照组，差异均有统计学意义。说明补肾顺心汤剂联合小剂量经皮雌二醇凝胶对更年期综合征患者激素水平紊乱的调节效果更好，且可明显提高患者生活质量与生活幸福度。可能的原因为中医医典中更年期综合征归属于“脏躁”、“百合病”、“郁症”等范畴。《黄帝内经》曰：“天癸者，阴精也，盖属肾水，癸亦属水......故谓阴精为天癸也。”可见天癸与肾精密不可分，其性属阴，肾精不足可致天癸乏虚。肾藏精，肝藏血，肝肾同源，肾阴不足，以致肝肾阴亏；水不涵木，肝失濡养和条达，阴不敛阳，阳不入阴，心肾水火不济，心神不宁，出现心主血脉、主神明的功能失司，而引起潮热汗出、情绪异常、心慌、睡眠障碍等症［13］。补肾顺心汤剂依据肝肾阴亏为本虚，肝郁气滞、心神不宁为标实病机，病位在肾、肝、心三脏，以肝肾同源，心肝肾三者协同调节，提出滋补肝肾、疏肝解郁、养心宁神的补肾顺心法［14］。本方组成：生地黄30 g、知母30 g、黄柏15 g、地骨皮15 g、赤芍15 g、丹参15 g、煅龙骨30 g、煅牡蛎30 g、浮小麦30 g、焦山栀9 g、丹皮9 g、酸枣仁15 g、女贞子12 g、怀牛膝15 g、淫羊藿9 g、泽泻10 g，甘草9 g。方中生地黄具有补益肾阴，凉血活血；知母黄柏滋阴降火除烦，配合地骨皮内透虚热；赤芍养肝敛阴凉血活血；酸枣仁滋养肝血助眠、平抑肝阳，加丹参养血活血养心安神；女贞子地黄补益肝肾；山栀、丹皮清肝解郁调肝气，使阴血养气机畅；煅龙牡平肝潜阳合浮小麦酸枣仁加强敛汗宁心助眠；淮牛膝补肝肾活血以引火归元；淫羊藿取阴阳互根之意；知柏地黄泽泻具有滋补阴血清三焦之火、泻三焦湿热。补泻兼施，补而不壅。因此可以更好的调节患者的激素水平，改善患者神经精神症状，从生理及心理上均能改善患者的不适症状，从而整体提高患者生活质量和幸福度。

本研究结果还显示治疗前后两组患者子宫内膜厚度比较差异均无统计学意义。说明补肾顺心汤剂联合小剂量经皮雌二醇凝胶治疗更年期综合征未加重激素治疗所致的子宫内膜增厚这一主要不良反应。可能的原因为补肾顺心汤剂通过上述作用机制从而在调节神经内分泌失调方面更具有优势。针对本病的病理机制，汤剂配方以滋补肝肾、疏肝解郁、养心宁神为主，使肾水得至、肝血充足，水升而木涵，心神得安，阴阳调和，从而更好的改善内分泌紊乱的同时，未加重子宫内膜的增厚［15］。

综上所述，补肾顺心汤剂联合小剂量雌二醇凝胶经皮用药治疗更年期综合症，能更好的改善更年期患者的性激素紊乱状态、提高患者生活质量，且未加重子宫内膜增厚的不良反应，治疗安全性高，是值得临床推广的中西医结合治疗的方法。