SGLT-2 抑制剂对糖尿病合并射血分数保留心衰患者细胞外体积分数的影响

王佳美，钱美琪，王艳红

糖尿病已成为全球流行性疾病之一， 据2019年国际糖尿病联盟报道，全球约4.63 亿20 ～79 岁的成年人患糖尿病［1］。心力衰竭也是一个严重的公共健康问题，全球的患病人数约为2 600 万，且呈上升趋势［2］。临床中常见两种疾病合并发生，二者相互恶化，且彼此会增加另外一种疾病的风险。相关研究显示， 糖尿病患者发生心衰的风险是普通人的4倍［3］。目前，临床中常应用控制血糖和抗心力衰竭相结合的治疗方案，但效果并不理想［4］。因此，降糖药物的心血管安全益处可能是2 型糖尿病（T2DM）伴心力衰竭患者的理想选择。

钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂通过高度选择性抑制SGLT-2， 以非胰岛素依赖性方式增强肾葡萄糖排泄以降低血糖水平。在T2DM 参与者的试验中， 发现SGLT-2 抑制剂不仅能降低血糖，还能够降低心力衰竭的发生率［5］。T2DM 动物模型的实验也揭示SGLT-2 抑制剂对左心室肥大和扩张以及心脏收缩和舒张功能的益处［6］。但也有学者在临床试验SGLT-2 对逆转左室重构的结论中得出相左结果［7］。与此同时，窦瑞雨等［8］研究发现，受损后的心肌重塑与心肌纤维化有关，而细胞外体积分数（ECV）作为评估心肌纤维化的指标，是定量性评估弥漫性心肌纤维化的重要标准。因此为进一步验证SGLT-2 抑制剂对心脏结构的影响， 本研究选择探究SGLT-2 抑制剂对糖尿病合并射血分数保留心衰患者ECV 影响，以期为临床提供理论指导。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2020 年1 月～2021 年1 月期间于秦皇岛市第二人民医院进行治疗的74 例糖尿病合并心衰患者， 根据随机数字表法分为SGLT-2 抑制剂组和对照组，每组37 例，随访1 年均未出现失访和死亡病例。本研究经医院伦理委员会批准（NO.QEYLL2020001002），所以患者均签订知情同意书。

纳入标准：（1） 符合中国2 型糖尿病防治指南（2017 年版）的诊断标准［9］；（2）符合中国心力衰竭诊断和治疗指南（2018 年版）诊断标准［10］；（3）纽约心脏病协会（NYHA）心功能分级Ⅱ～Ⅲ级；（4）射血分数（LVEF）≥50%；（5）年龄18 ～75 岁；（6）未服用过SGLT-2 抑制剂者。排除标准：（1）1 型糖尿病；（2）反复出现低血糖现象；（3）严重肝、肾功能不全；（4）风湿性心脏病、先天性心脏病、自身免疫性疾病等导致心衰；（5）合并恶性肿瘤；（6）重度心力衰竭伴消化道出血；（7）植入MRI 禁用材料；（8）安装心脏机械装置。

1.2 方法 参照糖尿病治疗指南和心力衰竭治疗指南，所有患者均给予糖尿病饮食，并根据患者的个人情况制定合理的治疗方案，给予利尿剂、钙通道阻滞剂、他汀类药物、β 受体阻滞剂、血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）、 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）、抗血小板药物等抗心衰药物和二甲双胍、胰岛素等降血糖药物。SGLT-2 抑制剂组患者在常规治疗的基础上予恩格列净（上海勃林格殷格翰药业有限公司，国药准字J20171073）10 mg/次，1 次/d。对照组患者不予恩格列净治疗，其余降糖药物由医生根据患者实际情况予相应治疗。所有患者均给予糖尿病饮食，以维持患者的空腹血糖＜6.0 mmol/L、餐后2 h 血糖＜8.0 mmol/L、糖化血红蛋白＜6.0%。同时，根据患者的病情变化对药物进行适当的调整以维持血糖稳定。

1.3 观察指标 收集患者临床资料，分析治疗前后ECV、 左心室重构相关指标和不良心血管事件的情况。（1）临床资料：通过电子病历系统收集患者年龄、性别、吸烟、体质量指数（BMI）、糖尿病持续时间、空腹血糖、糖化血红蛋白、心功能分级、脑钠肽（BNP）、收缩压、舒张压、三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、胆固醇、肾小球滤过率、血细胞比容、合并症和治疗药物。（2）细胞外体积分数：所有患者均于治疗前和治疗1 年时应用德国西门子3.0磁共振， 使用与心电图相通的32 元素相控阵表面线圈，进行心脏磁共振扫描，测量钆造影剂增强前后心肌细胞和血池内血液的T1 值， 并通过公式计算出细胞外体积分数。（3）左心室重构相关指标：所有患者均于治疗前和治疗1 年时应用GEVivid E9型超声诊断仪对患者进行心脏超声检查，扫描频率为1 ~ 5 MHZ，扫描速度为50 mm/s，检测左心室收缩末期直径 （LVESD）、 左心室舒张末期直径（LVEDD）、左心室收缩末期容积（LVESV）、左心室舒张末期容积 （LVEDV）、 心脏周围脂肪组织体积（PAT）和左心室后壁厚度（LVPWT）。（4）不良事件（AE）：若患者于治疗1 年内发生心肌梗死、心衰再住院、出血性或缺血性脑卒中则记为不良心血管事件。于治疗第1、3、6 和12 个月进行随访，并对于发生不良心血管事件的患者进行复核，确定事件的真实性。

1.4 质量控制 严格执行纳入标准和排除标准，确保纳入研究的患者资料真实可信，经专门人员收集患者一般资料并核对是否与患者身份信息匹配，对数据进行平行双录入，保证数据输入准确无误。

1.5 统计学处理 采用R（4.0.5）和SPSS20.0 软件进行统计分析，计数资料用（%）表示，使用χ2检验进行比较；计量资料呈正态分布用（±s）表示，两组组间样本均数差异行独立t 检验， 两组组内治疗前后样本均数差异行配对t 检验；Pearson 分析细胞外体积分数（ECV）与左心室重构的相关性；多因素线性回归分析SGLT-2 抑制剂对左心室重构指标改善情况的影响；用Kaplan-Meier 法绘制心血管事件的生存曲线；心血管事件发生率比较采用Log-rank检验。以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床资料比较 两组患者年龄、性别、体质量指数（BMI）、吸烟、糖尿病持续时间、空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血红蛋白、治疗后空腹血糖、治疗后餐后2 h 血糖、治疗后糖化血红蛋白、治疗前后体重变化、心功能分级、BNP、LVEF、收缩压、舒张压、三酰甘油、胆固醇、低密度脂蛋白、 高密度脂蛋白、肾小球滤过率、血细胞比容、常规药物治疗比较，差异均无统计学意义（P ＞0.05）。

2.2 两组患者细胞外体积分数比较 治疗前两组患者细胞外体积分数比较（30.05 ± 2.98）vs.（30.11 ±3.06），差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗后1 年SGLT-2 抑制剂组患者ECV（27.49 ± 2.51）低于治疗前，且低于对照组（33.46 ± 2.85），差异具有统计学意义（t=-0.085，-9.562，P ＜0.05）。

2.3 两组患者左心室重构相关指标比较 治疗前两组患者的LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV、PAT和LVPWT 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）；治疗 后 1 年 两 组 患 者 LVESD、LVEDD、LVESV、LVEDV、PAT 和LVPWT 低于治疗前，且SGLT-2 抑制剂组低于对照组， 差异具有统计学意义 （P ＜0.05）。见表1。

表1 两组患者左心室重构相关指标比较（±s）

表1 两组患者左心室重构相关指标比较（±s）

注：与治疗后对照组相比，aP ＜0.05

组别SGLT-2 抑制剂组治疗前治疗后t 值LVESD（mm） LVEDD（mm） LVESV（ml） LVEDV（ml）PAT（mm3）LVPWTH（mm）39.23 ± 7.36 53.58 ± 8.13 78.46 ± 8.73 178.63 ± 12.75 35.27 ± 5.28a 45.14 ± 6.67a 57.64 ± 3.82a 132.18 ± 15.08a 2.659 4.882 13.290 14.308 192.16 ± 36.95 160.29 ± 34.27a 3.847 14.38 ± 1.52 12.02 ± 1.56a 6.591 P 值0.010 0.000 0.000 0.000 0.000 0.000对照组治疗前 40.80 ± 7.29 52.78 ± 7.35 77.50 ± 8.91 176.21 ± 12.46 187.63 ± 35.49 13.95 ± 1.27治疗后 37.59 ± 6.04 49.37 ± 5.18 69.82 ± 4.75 160.75 ± 13.98 169.68 ± 39.07 12.87 ± 1.31 t 值 2.062 2.307 4.627 5.022 2.069 3.601 P 值 0.043 0.024 0.000 0.000 0.042 0.001

2.4 治疗前后细胞外体积分数差值与左心室重构相关指标差值的相关性 Pearson 相关性分析结果显示， 治疗前后ECV 差值与LVESD 差值 （r =0.885；P ＜0.001）、LVEDD 差 值 （r = 0.762；P ＜0.001）、LVESV 差值（r = 0.811；P ＜0.001）、LVEDV差值（r = 0.822；P ＜0.001）、PAT 差值（r = 0.675；P＜0.001）和LVPWTH 差值（r = 0.588；P ＜0.001）呈正相关。

2.5 影响左心室重构指标改善情况的多因素线性回归分析 多因素线性回归分析， 低密度脂蛋白（t=-3.604；P=0.001）、BMI（t=-2.021；P=0.047）对左心室重构指标改善情况是负向影响；SGLT-2 抑制剂（t=3.399；P=0.001）对左心室重构指标改善情况是正向影响。见表2。

表2 影响左心室重构指标改善情况的多因素线性回归分析

2.6 不良心血管事件发生情况分析 SGLT-2 抑制剂组心肌梗死1 例（2.70%）、出血性或缺血性脑卒中1 例（2.70%）；对照组心肌梗死2 例（5.41%）、心衰再住院4 例（10.81%）、出血性或缺血性脑卒中4 例（10.81%）。Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，SGLT-2 抑制剂组患者不良心血管事件的发生率为5.41%，对照组患者为27.03%，SGLT-2 抑制剂组不良心血管事件的发生率低于对照组，差异具有统计学意义（Log-rank χ2=5.264；P=0.022）。

3 讨论

糖尿病是包括心力衰竭在内的多种心血管结局的主要危险因素，一项Mate 分析结果显示，糖化血红蛋白升高1%，T2DM 患者中心力衰竭的风险则增加8%［11］。因此，学者提出强化降糖有助于T2DM患者的心血管获益，但相关研究发现，对血糖控制不佳的T2DM 患者进行强化降糖，对主要心血管事件或死亡率没有显着影响，且传统降糖药物亦会增加心血管疾病的风险［12］。然而，Petrie 等［13］研究发现，SGLT-2 抑制剂作为一种新型的降糖药，不仅能够降低血糖水平， 还能够降低心力衰竭恶化的风险。但其心血管获益不能以降低血糖的效果作为解释，可能由于SGLT-2 抑制剂使受损的心肌重构，改善心功能，而ECV 可定量的反应心肌纤维化，准确地评估心肌组织结构的改变。因此，为进一步阐明SGLT-2 抑制剂治疗心衰的具体机制， 本研究分析SGLT-2 抑制剂治疗联合常规药物治疗T2DM 合并射血分数保留心衰患者，发现治疗前后ECV、左心室重构指标，心血管结局等指标的差异，且ECV 与左心室重塑呈正相关。

在高血糖和氧化应激的驱动下，T2DM 体内晚期糖基化终产物（AGEs）的形成大大加速，AGEs 会通过多种途径改变血管壁的稳定，诱发慢性血管炎症，导致糖尿病相关动脉粥样硬化，造成心肌供血障碍，同时AGEs 的增加可能会改变结构蛋白，引起胶原蛋白交联和降解下降，导致心肌纤维化，造成心肌硬度增加。一项动物研究发现，ECV 的动态升高与心肌纤维化增重程度一致，可作为早期、敏感性监测心肌纤维化的指标，同时心肌纤维化会影响心肌收缩功能，导致心肌僵硬，增加心衰的风险［14］。与 此 同 时，Mason 等［15］研 究 发 现，恩 格 列 净 可 降 低T2DM 合并冠状动脉疾病患者体内ECV 的水平，改善心肌纤维化。本研究结果与其相似，发现SGLT-2抑制剂治疗后患者的ECV 低于常规药物治疗，表明SGLT-2 抑制剂能够减轻T2DM 合并心衰患者心肌纤维化的程度。可能由于SGLT-2 抑制剂通过激活转化生长因子-β/Smad 蛋白途径抑制了胶原蛋白的形成和沉积，和通过信号传导及转录激活蛋白依赖性途径活化M2 巨噬细胞，减轻心肌纤维化的程度。

左心室重构是心力衰竭患者主要的病理改变，其形成机制复杂，可能与高血糖、氧化应激和细胞凋亡等机制相关。这些与糖尿病密切相关的病理变化均可能导致糖尿病相关心衰的发生。一项研究发现，心脏结构、功能和机械变化在糖尿病合并心衰的发展中具有重要的作用［16］。Zhang 等［17］通过对心力衰竭的动物模型进行研究发现，达格列净能够逆转左心室肥大。本研究结果与其相似，发现SGLT-2抑制剂能够逆转左心室的结构， 诱发左心室重构。可能由于SGLT-2 抑制剂能够改善心肌能量代谢，可通过尿液排出过多的葡萄糖以降低血糖水平，使机体内胰岛素的分泌减少，脂解作用增强，进而增加了体内酮体的水平，从而为心肌细胞提供充足的能量，减轻了心肌损伤［18］。另外，SGLT-2 抑制剂能够诱发心肌细胞的电生理重构， 可降低机体内钠-氢交换体的表达量，抑制Na+内流进入细胞内，激活Na+/Ca2+交换体，提高了线粒体对Ca2+的摄取，进而使细胞外Ca2+的浓度升高， 从而减轻心肌细胞的损伤，促进左心室的重构。此外，本研究发现ECV 与左心室重构密切相关。Jensen 等［19］研究发现细胞外基质参与了心脏重构的过程，而ECV 作为细胞外基质的客观指标， 能够准确的反映细胞外基质的情况。除此之外，Lee 等［20］研究表明，在使用SGLT-2 抑制剂治疗期间， 在最低和最高剂量（每天分别为100和300 mg）下观察到的体重下降幅度是相同的。这一发现表明， 在达到SGLT-2 抑制剂临床疗效的下限后，最初的减重过程开始放缓，直到进入平台期。虽然SGLT-2 抑制剂对体重的影响并不大， 但可减少内脏脂肪组织，进一步改善T2DM 患者的心脏代谢风险状况， 从而改善患者心脏的细胞外体积分数。在心血管结局研究中发现，SGLT-2 抑制剂组患者不良心血管事件的发生率低于对照组， 提示SGLT-2 抑制剂能够改善T2DM 伴心衰患者的临床结局。可能由于SGLT-2 抑制剂通过调节心肌细胞的代谢，减少心肌纤维化，改善心室重塑，从而降低了心血管事件的发生率。本研究仍存在不足，因本研究的样本量小，统计学易犯II 型错误导致一些潜在偏差。其次缺少分子学指标，对SGLT-2 抑制剂治疗机制未进行深入研究。因此，需进行大样本、多中心临床试验分析SGLT-2 抑制剂治疗T2DM 伴射血分数保留心衰的作用机制。

综上所述，SGLT-2 抑制剂能够降低糖尿病合并射血分数保留心衰患者细胞外体积分数，改善左心室重塑和临床结局，且细胞外体积分数与左心室重塑呈正相关。