从量子纠缠角度重审多囊卵巢综合征病因的异质性:自我打压学说

谭巧, 汪丽萍, 刁瑞英

(深圳市第二人民医院,深圳大学第一附属医院生殖医学科,广东 深圳 518035)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)是一类涉及内分泌、代谢、遗传、炎症等多因素的复杂生殖内分泌及代谢紊乱综合征。PCOS对女性的影响,可谓贯穿全生命健康周期。PCOS以雄激素增多、无排卵或稀发排卵和卵巢多囊样改变为基本特征,多数伴有胰岛素抵抗、糖脂代谢紊乱及精神心理困扰,主要临床表现为月经周期不规则、血清促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平升高、排卵障碍、不孕、子代生殖功能障碍、多毛、痤疮、肥胖、焦虑、抑郁等。远期并发症可有糖尿病、高血压、心脏病、子宫内膜癌等[1]。PCOS的患病率为5%～15%,拥有庞大的患病群体[2]。不同人群发病率有所差异,我国汉族19～45岁育龄妇女的PCOS发病率约为5.6%[3]。

由于缺乏关于PCOS的病因和病理生理学的可靠证据,不同的支持者对该疾病有着不同的解释和理解,也产生了不同的命名。其中,支持雄激素过多的研究者,将其命名为功能性卵巢高雄激素分泌症、高雄激素-慢性无排卵症或女性功能性高雄激素分泌症;支持胰岛素抵抗和代谢功能障碍的研究者,将其命名为代谢生殖综合征或代谢卵巢综合征。一项发表在《欧洲内分泌杂志》的文献指出,当前PCOS诊断标准更倾向基于专家意见而非循证证据[4]。针对PCOS的治疗,患者对于生活方式干预、胰岛素增敏剂以及促排卵药物等反应效果不同[5]。目前对于PCOS患者,特别是存在生殖障碍的不孕症患者,仍缺乏个性化的治疗策略。本文拟从量子纠缠的角度来阐明PCOS的病因、临床特征及诊断的异质性,并从神经内分泌、代谢、菌群、中医能量学及精神心理因素等分别进行阐述,旨在从PCOS复杂的病因和临床特征中找到其病理生理学共性。

1 PCOS的临床表现和诊断

1.1 PCOS的诊断标准

目前使用最为广泛的诊断标准是2003年的鹿特丹标准,即稀发排卵或无排卵、临床或生化的高雄激素血症、B超示双侧卵巢多囊样改变,以上3条标准符合其中2条且排除其他引起高雄激素血症的疾病即可诊断为PCOS[6]。该标准仅纳入生殖标准,而忽视胰岛素抵抗、血脂代谢异常等代谢特征。2018年中华医学会妇产科学分会内分泌学组依据我国人群特点,重新制定了PCOS的中国诊疗指南,将月经稀发或闭经或不规则子宫出血作为诊断PCOS的必要条件[7]。由于PCOS的临床表现和并发症表现多样,因此孤立诊断是无意义的。针对PCOS表型进行精准分型和诊疗,将有助于医生和患者认识到疾病的预期及健康风险,并帮助指导患者正确的长期管理,也是目前临床和科研的研究热点。

1.2 PCOS的诊断分型

PCOS是一种复杂的异质性疾病,其在临床表现、远期并发症的发生风险及严重程度等方面均具有高度异质性。而且,不同PCOS患者、同一PCOS患者在不同时期的需求也不同,对生活方式干预、药物治疗的反应性亦存在高度异质性。

2012年,基于鹿特丹诊断标准的基础上,PCOS被分为4种不同的亚型[8],A型:经典型,具备稀发排卵或无排卵、高雄激素、卵巢多囊样改变3种临床表现;B型:非多囊卵巢表现型,表现为稀发排卵或无排卵及高雄激素,无卵巢多囊样改变;C型:规律排卵型,表现为高雄激素及卵巢多囊改变;D型:非高雄激素型,表现为稀发排卵或无排卵及卵巢多囊样改变。各亚型发生率在不同种族和地区人群存在差异。在中国人群中,A、B、C、D亚型的发生率分别为29%、19%、37%、15%[9]。PCOS的不同临床分型可能存在不同程度的代谢功能障碍,其中最严重的为A和B型,其次是C型。而D型与胰岛素抵抗和代谢功能障碍的关联程度弱,仅在诱导排卵时与卵巢过度刺激综合征的风险相关。因此,针对PCOS诊断,应重点审视PCOS不同表型及其相关的健康风险。

2 PCOS的病因异质性

由于PCOS的临床表现存在高度异质性,研究者对该病的认识仍主要停留在以症状为导向的阶段,且尚无统一的诊断标准,PCOS患者的诊断存在普遍延迟的现象。PCOS的病因及发病机制复杂多样,涉及遗传易感、表观遗传以及环境易感性,包括种族、饮食、生存环境、生活方式及精神心理因素等。

PCOS是一种宫内发育性疾病。虽然PCOS的临床表现在青春期或之后才出现,但其可能发生在胚胎发育早期。胎儿可能遗传来自父母亲本携带的PCOS易感基因,也可能暴露于不良宫内环境,包括高雄激素,高抗苗勒氏管激素,孕妇肥胖,妊娠糖尿病,妊娠期高血压或不健康的生活习惯(高脂饮食、肥胖、少动、吸烟)等。这些因素通过影响胎盘功能,不仅可导致胎儿宫内生长受限或巨大儿,亦可激活“节俭基因”,通过改变表观遗传在宫内产生“代谢记忆”。这种“代谢记忆”会对子代代谢相关基因进行重编辑,即子代出生后早期诱发PCOS样特征的超重或腹型肥胖;也可随年龄增长而呈现,并导致青春期表现出明显的PCOS表型[10]。因此,PCOS的发生可能由基因遗传、表观遗传以及非遗传因素包括环境、神经内分泌、代谢、精神等联合叠加介导(图1)。这可能也是导致PCOS临床表现高度异质性的原因。

图1 贯穿女性全生命周期PCOS发生的致病因素示意图

3 从量子纠缠角度寻找PCOS病理生理共性:炎症自我打压

诺贝尔奖委员会在2022年将物理学奖授予阿兰·阿斯佩、约翰·克劳泽和安东·塞林格,以表彰其在“纠缠光子实验、确立对贝尔不等式的违反和开创性的量子信息科学”方面的成就。量子力学的本质是量子纠缠。量子力学长期以来的核心理论难题是“远距离的幽灵行动”问题,即为何两个或多个粒子以所谓的纠缠态存在,即便它们相距很遥远。量子世界中,两个“纠缠”的粒子,无论被分隔到多么遥远,都可保持联系,并瞬时共享它们的物理状态。光子不但会“分身术”,还具备意识。比如,一个光子的偏振态是“向上”的,另一个光子的偏振态就必然是“向下”的,仿佛存在“心灵感应”[11]。

人体起源于一个细胞—受精卵,即来自处于一个细胞内的一团物质,一个处于复杂的量子纠缠的体系。因此,每个人都是独一无二的能量体系。人体内环境中的各种成分如细胞、间质、离子、细胞因子及水分子之间的关系,即类同于量子与量子的关系。因此,可以大胆推测,人体内一定存在大量具备纠缠态的量子,即人体是浩瀚宇宙中看得见摸得着的“量子纠缠体”[12-13]。人体的健康,离不开内环境的稳态。在神经系统和体液的调节下,正常机体通过各种器官、系统的协调活动,使得人体内细胞、间质、离子、细胞因子及水分子等之间的量子纠缠态处于平衡,共同维持内环境的相对稳定状态。来自机体的外部因素如微生物入侵、环境毒物、药物或创伤等,或自身细胞代谢异常、内分泌紊乱、免疫失调、精神内耗等因素,均可导致机体内环境稳态失衡。因此,外部压力或内环境自我打压,导致人体内量子纠缠态失衡,进而致病。

作为一类复杂的内分泌及代谢紊乱综合征,PCOS是全身系统问题的重要表现之一。关于PCOS发生的病因,不管是神经、代谢、内分泌、压力、毒物等,根据量子力学的观点,都是外部和内部因素导致人体内细胞、间质、离子、细胞因子及水分子发生交流碰撞,进而造成机体物质能量态的相应改变,稳态遭到破坏。研究发现,PCOS患者处于长期低度慢性炎症状态。在PCOS患者体内,无论是在神经内分泌轴、外周血还是在卵巢组织中均发现炎症因子的异常表达,如C-反应蛋白、白介素、TNF-α等急性炎症指标升高[14]。即炎症打压过程参与卵巢多囊改变、高雄激素血症及胰岛素抵抗等[15]。因此,关于PCOS病因及临床特征的异质性,共同病理生理学特征为炎症,即促炎和抑炎稳态失衡导致的自身免疫系统自我打压[16]。

PCOS患者的系统性炎症与肥胖、胰岛素抵抗和高雄激素血症存在相互作用。自我炎症打压可能是各种病因如神经内分泌、胰岛素抵抗、肠道菌群、压力应激、中医能量学及环境毒物等导致的PCOS发生的共同病理生理过程。那么,是哪个信号或应激刺激激活了自身免疫系统的对抗行为呢?炎症自我打压的起点在哪里呢?基于致病因素与机体之间量子纠缠的联结方式,以下从神经内分泌、代谢、菌群及精神心理等方面进行阐述。

4 PCOS发生的炎性自我打压机制

4.1 从神经-内分泌角度分析PCOS发生的自我打压

从量子力学、量子纠缠的角度,神经内分泌轴促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone,GnRH)活性增强与其炎症过激或本身被抑制不足有关。神经内分泌轴GnRH活性增强,从而导致下丘脑轴的激素水平改变。根据两细胞两促性腺激素理论,下丘脑分泌GnRH(脉冲式),作用于垂体并促进垂体分泌LH和促卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)。增加GnRH脉冲频率可促进LH分泌,减慢GnRH脉冲频率则有利于FSH分泌。当LH水平过高,会直接作用于卵泡膜细胞,促进雄激素分泌,导致高雄激素血症;而FSH水平降低,则会导致卵泡发育停滞,卵泡成熟障碍,卵巢出现多囊样改变,卵巢无排卵则无规律月经来潮,导致PCOS发生[17]。Valsamakis等[11]研究表明,下丘脑若存在自我打压和炎症对抗,会造成GnRH脉冲频率增加或被抑制不足。

那么,下丘脑内自我打压和炎症对抗过程的触发点及机制是什么?GnRH脉冲的产生由兴奋性和抑制性信号之间的动态平衡所驱动。Kisspeptin系统就是其中之一,它是GnRH搏动度的调节器[18]。高糖饮食、饱和脂肪酸过度摄入、高尿酸和压力等可触发炎症途径,导致下丘脑炎症,进而影响Kisspeptin系统。饮食中的脂多糖和SFAs(月桂酸、棕榈酸和硬脂酸)激活小胶质细胞表面的Toll样受体4(TLR4),促进其向小胶质细胞(M1表型)炎性转化,从而激活小胶质细胞。进而,JNK/NF-kB信号通路激活,促进前炎症细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-1β)和趋化因子(MCP-1、CX3CL1)高表达,导致活性氧和一氧化氮产生[19]。

4.2 从代谢角度分析PCOS发生的自我打压

外周器官慢性低度炎症反应是代谢紊乱的重要指标之一[19]。随着能量储存和游离脂肪酸的增加,皮下脂肪及肝脏、胰腺等内脏脂肪组织中脂肪细胞发生异常扩张,导致缺氧和重塑诱导的衰老。功能失调的脂肪细胞分泌炎性脂肪因子,以及通过产生细胞因子和趋化因子发出信号,诱导骨髓源性免疫细胞浸润,并诱导靶器官中驻留巨噬细胞M1与M2型极化异常,进而引起低度慢性炎症[20]。其中,M1巨噬细胞以表达促炎细胞因子、CD11c和一氧化氮合酶为特征;而M2巨噬细胞以表达抗炎细胞因子、CD206和精氨酸酶1为特征。M1巨噬细胞激活促炎通路,如JNK和NF-kB信号通路,进一步激活促炎细胞因子如TNF-α、内皮黏附分子和趋化介质,刺激脂肪组织中单核细胞的浸润以及向M1巨噬细胞的分化。体外及临床验证性研究均表明,促炎因子TNF-α、IL-6、IL-18和MCP-1在胰岛素抵抗和2型糖尿病发展中发挥作用[21]。从能量代谢角度,各种代谢产物可作为量子,从量子纠缠的角度影响到整个机体的平衡,包括引起炎性和或内分泌的改变,进而引起PCOS发生。

PCOS患者往往伴有胰岛素抵抗,是指胰岛素效应器官或部位对其生理作用不敏感的一种病理生理状态,可由胰岛素受体表达下调或反应降低造成。患者对胰岛素作用不敏感,不仅限于糖代谢范畴,可能同时存在脂代谢紊乱及血管病变倾向,影响女性生育年龄和生殖功能。高雄激素血症-高胰岛素血症-肥胖,形成三角形关系,互相促进,导致代谢综合征、糖尿病、心血管疾病发生。其中,代偿性胰岛素增加,导致性激素结合球蛋白下降,游离睾酮增加;刺激P450c17a丝氨酸磷酸化增加,刺激肾上腺和卵巢雄激素合成增加;刺激下丘脑食欲增加,促性腺激素释放增加。雄激素合成增加,又会加重胰岛素抵抗,促进脂肪沉积,脂肪炎性因子释放增加。而肥胖者体内脂肪代谢障碍,脂肪因子、炎性因子分泌增加,加重高雄激素血症和胰岛素抵抗。因此,在青春期-生育期-老年期这一全生命周期,打破高雄激素血症-高胰岛素血症-肥胖三角关系,必将是PCOS治疗的终生任务。

4.3 肠道菌群与机体的共生及对抗对PCOS发生的影响

人体内存在庞大的具有代谢、内分泌和免疫调控功能的微生物群,人体与微生物群共同构建成人类健康命运共同体。其中,肠道菌群是人体微生物组的重要组成部分,数量约为100万亿个,是人体所有体细胞总量的10倍余;其总重量达1.0～1.5 kg,相当于人肝脏或4个心脏的重量。肠道菌群与宿主发生对话,包括感知环境和饮食信号,调控宿主远端器官功能,包括能量转运、信号通路、情志变化,从而决定疾病发生和健康维持之间的转变[22]。

肠道微生物种类繁多,主要包括细菌、真菌和病毒。其中细菌主要包括厚壁菌门、拟杆菌门、变形菌门、放线菌门、螺旋体门等。肠道菌群代谢产物如胆汁酸,会参与肝脏疾病发生、肠黏膜和新血管功能;甲胺类与糖耐量异常有关;多酚可调节肠道菌群,发挥抗氧化活性,降低结肠癌风险;吲哚类可调节胃肠道屏障功能、免疫系统和消化酶活性,并调节胰岛素分泌;短链脂肪酸可参与调节能量稳态,其水平异常会造成孤独症、肠癌和血压异常;聚胺类参与细胞生长、肠道上皮完整和老化过程;微生物类参与脂肪、碳水化合物和氨基酸代谢、DNA和RNA合成等。如果机体稳态失衡,包括微环境酸碱度、离子转运等失衡,会造成肠道菌群免疫过激或激惹[23]。

从菌群的角度,肠道菌群不仅是人体的寄生种群,也与机体共同构成人体系统。因此,从能量稳态的角度,菌群稳态影响到整个机体的代谢和能量运行。肠道菌群与肥胖和胰岛素抵抗有关。如2型糖尿病患者存在中等程度的肠道菌群紊乱[24]。肠道天然免疫细胞介导肠道菌群引起PCOS和代谢紊乱,而补充IL-22和胆汁酸可改善PCOS症状。肠道微生物群稳态失衡,可能会造成自身免疫疾病的发生。菌群与免疫反应之间的失衡,会导致共生菌群和致病性感染的异常“生态失调”或过度的免疫反应和无菌性炎症“免疫失调”,引起整个机体的自我对抗打压。PCOS伴随的代谢紊乱如胰岛素抵抗、脂肪组织功能紊乱等,与肠道菌群的免疫屏障系统均有关联。如肠道菌群失调会导致PCOS的发生,而优质菌群移植会恢复肠道菌群稳态,进而改善PCOS症状、微生态系统与PCOS的异质性。细菌和与其相互作用的宿主细胞参与炎症、转移、细胞休眠和DNA修复,特定的细菌可能会导致疾病的发生和发展,影响治疗反应。

4.4 环境毒物对PCOS发生的影响及炎性打压

环境毒物即外源性有害物质,包括重金属、PM2.5、尼古丁、有机磷汽油、尾气、烟草、树脂油漆、重金属、洗涤剂、双酚A、外源性雌激素等。环境毒物进入人体后,会以内分泌干扰物(endocrine disrupting chemicals,EDCs)或邻苯二甲酸酯晚期糖基化终产物(advanced glycation end-products,AGEs)的形式,干扰或激发自体免疫防御和对抗反应的发生[25]。

目前,在食品、空气、水、农药、塑料、个人护理产品和其他消费品中鉴定出1 000多种EDCs对激素具有干扰作用[26]。EDCs通常由苯酚基团组成,并具有被氯和溴取代的卤素基团,会以类固醇激素类似物的形式,干扰负责体内平衡、生殖和发育过程的天然血源性激素的合成、分泌、运输、新陈代谢。EDCs亦可直接与激素受体(如雌激素、雄激素、甲状腺激素或孕激素)结合发挥激动剂或抑制剂作用[27]。因此,EDCs被认为是全球范围内肥胖、代谢紊乱、不孕、内分泌疾病、糖尿病和激素依赖性癌症(乳腺癌、子宫内膜癌和前列腺癌)发病的主要危险因素。越来越多的证据表明,鉴于EDCs已知和潜在的激素和代谢作用,EDCs可能参与PCOS的发病机制[26,28]。这包括在统一进化模型中考虑过的许多领域,如发育表观遗传编程、微生物组的组成和功能、代谢过程(如胰岛素抵抗)和体重调节。另一方面,来自于环境的AGEs或蛋白质和脂类发生非酶糖基化和氧化产生的AGEs,是一种糖毒素和促炎分子,可与细胞表面的AGE受体相互作用,激活炎症和氧化应激,参与衰老、不孕或糖尿病等发生。某些PCOS患者存在AGEs升高,且其浓度与抗苗勒氏管激素、雄激素和胰岛素水平呈正相关[29]。

4.5 从压力应激角度分析PCOS发生的自我打压

现代社会压力大,很多女性对自我有很高的目标定位,高压或长期慢性压力会造成体内糖皮质激素增加。下丘脑作为神经内分泌轴的起始,其内含有许多糖皮质激素受体和盐皮质激素受体。当应激源威胁机体时,糖皮质激素起作用以维持体内平衡,主要过程是压力应激诱导糖皮质激素增加,参与调节下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的活动。若长期暴露在压力下,下丘脑细胞会出现糖皮质激素抵抗或不敏感,尤其是下丘脑室旁核促肾上腺激素释放激素相关神经元的糖皮质激素抵抗,即HPA轴的负反馈被破坏。因此,长期激活的HPA轴与高糖皮质激素水平会改变机体细胞对糖皮质激素的反应(反应降低或无反应),并增加下丘脑中炎症分子的表达[30]。

强性应激压力会抑制杀伤T细胞,而慢性压力会导致杀伤T细胞核抗体失衡,炎症加重,过多的杀伤T细胞转而攻击自身组织,形成自身免疫性问题。研究表明[31],心理社会压力暴露会增加各种炎症标志物的表达,包括IL-1β和IL-6。下丘脑中糖皮质激素浓度升高,会诱导钙结合适配器蛋白1表达,促进小胶质细胞活性和吞噬作用。激活的小胶质细胞会产生多种炎症因子,同时增加细胞表面受体如Toll样受体,从而促进其对各种刺激如脂多糖的敏感性。糖皮质激素可增加巨噬细胞内IL-1β的成熟和释放。下丘脑中的IL-1β诱导下丘脑室旁核分泌促肾上腺激素释放激素并激活HPA轴。在慢性应激中,IL-6可能是持续升高的生物标志物[31]。压力相关性下丘脑炎症导致GnRH脉冲频率增加或被抑制不足,也可能参与PCOS相关精神疾病(如抑郁症)的发病机制[32]。从应激压力角度,包括糖皮质激素的分泌、压力的自我否定、批判和打压,同时体现在整个机体内环境的一个自我对抗情况,也是量子纠缠的过程。

4.6 从中医能量学分析PCOS的能量紊乱失衡

中国文化是以人为本的文化。中医治人,西医治病。《黄帝内经》强调:人是天地之间的一物,身体的健康就是要受天地的控制。中医能量学的本质是阴阳五行,其中阴阳是事物的两面即定性,而五行(金木水火土)是物质阴阳两面的运动方式。其中,五行凝练了构成宇宙的基本物质元素及运动方式。而且,古人用五行生、克、制、化来解决宇宙中的一切问题。

五行对应人体的五脏(心肝脾肺肾),从能量力学分别体现为五种精气神。具体表现为:肝藏魂、心藏神、脾藏意与智、肺藏魄、肾藏精与志。传统中医认为:怒伤肝、喜伤心、忧伤肺、思伤脾、恐伤肾。我们平时所产生的负面情绪,都在以攻击自我器官的方式消化。当一个人被过多负面情绪包裹,比如压抑、恐惧等,则会影响这个人的五脏状态。抑郁的内在,其实是恐惧、害怕。长期恐惧会导致肾精受损。而肾为先天之本,一旦肾精受损,就难以为其他脏腑提供能源,脏腑功能就会下降,整个人就失去了滋养,无法活跃、兴奋,没有饱满的支撑力。因此,脑-神经-内分泌轴的失调,本质就是心肾不交,身心不合一。

古代中医无“多囊卵巢综合征”病名,现代医家将其归属为“月经后期”“月经量少”“闭经”“崩漏”“不孕”等证。其中,“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的生克制化关系失调,与肝、脾、肾三脏功能失调及痰湿、血瘀密切相关。而心火和脾土的有余与不足,是肺、脾、心三本之病;凉燥太过,寒水太过,均可致生殖病;生殖病与脾胃心肺有关(图2)。从中医能量学的角度,PCOS的发生本质是“肾-天癸-冲任-胞宫”生殖轴的能量和经络堵塞,造成机体的自我能量消耗过度和运行不畅。

图2 “肾天癸冲任胞宫”生殖轴与生殖系统

5 从自我打压学说探讨PCOS的全生命周期管理

PCOS以月经稀发(排卵障碍)、高雄激素血症、糖脂代谢异常、卵巢超声多囊形态为特征;且临床表型具有高度异质性,病因及发病机制非常复杂,并缺乏特异性治疗方案和策略。PCOS不仅影响生殖内分泌功能,导致不孕、不良妊娠结局、围产期并发症、代际遗传等生殖损害,还可导致糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、内膜肿瘤等远期并发症。因此,生活方式干预、纠正代谢异常、内分泌治疗是PCOS患者进行健康管理的基础,也是PCOS患者促进生育治疗的前提[33]。

针对PCOS发生的自我打压,特别是炎性打压,治疗策略的选取需要兼顾病因的寻找、炎症的纠正、致病病理过程的逆转。治疗原则包括从神经内分泌、代谢、菌群、环境毒物等病因学角度,逆转自我打压过程,进行包括心理辅助、饮食调整、药物补充等治疗策略,改善炎症损伤和生殖相关病理损伤。因此,PCOS的管理和诊疗需要多学科联合,包括内分泌科、妇产科、生殖科、心理科、营养科、普外科、心内科、中医科等,共同管理PCOS患者全生命健康周期的特定需求。

6 总结

PCOS临床表现具有异质性,从病理生理学表现来看:全身系统的低度炎症状态、神经内分泌的炎症浸润、环境毒物的损伤、肠道菌群紊乱的炎症激惹、中医能量经络的阻滞以及情绪卡点等,本质根源都是自我打压,对自身机体的打击和对抗(图3)。

图3 PCOS发生的自我打压学说示意图

本文从量子力学的角度分析PCOS患者异质性的病理生理学特征共性,即自我打压,可表现为炎症过激、神经内分泌轴的阻断或拮抗、微生物群紊乱、中医能量学的生殖轴的阻断或压力应激下的自我否定等,旨在为PCOS患者予以更精准的全周期诊疗管理提供思路。