脑卒中后骨质疏松的研究进展

赵雅妮,梁 英,王萍芝,高 敏

脑卒中后骨质疏松属于继发性骨质疏松,表现为全身骨量减少,偏瘫侧更显著。脑卒中后骨质疏松发病率较高,有研究纳入了342例首发缺血性脑卒中病人发现,骨质疏松发生率为40.06%[1]。一项研究调查了1 190例中风病人,其中23.9%的病人存在骨质疏松,37.8%存在骨质减少[2]。脑卒中病人骨质疏松可产生多种不良影响。首先,脑卒中后骨质疏松病人有较高的风险发生脆性骨折,有研究随访了23 751例脑卒中病人,2年内骨折发生率为5.7%,明显高于短暂性脑缺血病人骨折发生率[3]。其次,骨质疏松可不同程度地影响脑卒中病人肢体功能恢复,并影响认知功能。Lee等[4]研究显示,在脑卒中急性期和恢复期,股骨颈骨密度降低与严重认知障碍之间存在相关性。骨质疏松与脑卒中存在反向作用机制,即骨密度降低可增加脑卒中发病率[5]。脑卒中后骨质疏松发病率高,对康复影响较大,了解脑卒中后骨量变化并给予早期干预,对病人康复有利,目前临床缺乏对脑卒中后骨量的评估。综述脑卒中后骨质疏松的发病机制、症状表现及治疗手段,以期引起临床医生对脑卒中后骨变化的重视,并探讨该领域研究的不足及研究方向。

1 发病机制

1.1 制动 Chapelle等[6]研究显示,年轻网球女运动员优势侧上肢周径及骨密度值均大于对侧,表明运动可增加骨骼强度。骨骼可产生硬化素、骨钙素等因子作用于肌肉,肌肉通过收缩对骨骼产生应力促使骨形成,并通过分泌多种肌细胞因子增加骨形成,促进骨愈合[7]。脑卒中病人活动量减少,造成失用性骨质疏松,骨量下降又反作用于肌肉,形成恶性循环。

1.2 负重减小 骨骼具有随力学变化重建的作用,在载荷大、承重大的部位增加新骨形成,在不承重的部位发生骨吸收[8]。宇航员在失重状态下骨吸收增加,骨密度减小[9]。后肢悬吊小鼠的承重部位骨密度较正常对照组下降[10]。

1.3 营养不良 病人脑卒中后常因吞咽障碍导致摄入减少或因长期卧床导致消化吸收不良,钙、维生素D摄入不足可引起骨质疏松;维生素K具有促进骨形成、抑制骨吸收的作用,人体日常摄入的多数维生素K在24 h内被消除,如无规律饮食易被耗尽[11];维生素B12及叶酸缺乏可导致高同型半胱氨酸血症,而同型半胱氨酸代谢失衡可能导致骨重建紊乱,诱发骨质疏松[12]。

1.4 药物因素 脑卒中病人急性期及恢复期的常用药物如抗凝药物(尤其是肝素)[13]、抗癫痫药物、抗精神病药物及部分降糖药物均可引起骨质疏松[14],脑卒中后使用氢离子泵抑制剂可增加骨质疏松、髋部骨折或脊椎骨折的风险[15]。

1.5 神经内分泌因素 神经系统通过神经激素(如卵泡刺激素、生长激素、促肾上腺皮质激素、精氨酸加压素)、其他神经肽(如神经调节肽U)和递质(如单胺类5-羟色胺、多巴胺、谷氨酸)参与骨重建。内源性大麻素系统及昼夜节律在骨内稳态中发挥着重要作用[16]。脑卒中急性期及亚急性期,交感神经系统过度激活,炎细胞及其释放的细胞因子、趋化因子及活性氧增多[17],骨量的负向调节作用上调,可刺激骨吸收。

1.6 其他 原发性骨质疏松症分为Ⅰ型和Ⅱ型,Ⅰ型指女性绝经后骨质疏松症,Ⅱ型指老年性骨质疏松症。中老年脑卒中人群发病率高,且该群体中女性大多处于绝经期,脑卒中人群本身存在骨质疏松的高危因素,是骨质疏松多发人群。

2 评估手段

骨质疏松症状较隐匿,目前对脑卒中后骨变化的评价多以实验室检查及影像学检查为主。

2.1 实验室检查 研究骨代谢常用的生化标志物较多,可辅助诊断、评估疗效及预测骨质疏松风险,按照不同标准分类,可反映骨重建水平的标志物、反映骨细胞生成的标志物、反映激素活性的标志物、反映代谢功能的标志物、反映炎性水平的标志物、骨-脑轴和骨-肠轴标志物、各种维生素及金属物质、微小核糖核酸(microRNAs,miRNAs)等[18]。针对脑卒中后骨质疏松,近年来研究最多的是1型胶原氨基端前肽(N terminal propeptide of type 1 procollagen,P1NP)和1型胶原羧基末端肽(C-terminal telopeptide of type 1 collagen,CTX),国际骨质疏松症基金会(International Osteoporosis Foundation,IOF)和国际临床化学联合会(International Federation of Clinical Chemistry,IFCC)建议在临床研究中将二者作为骨转换标志物的参考分析物[19]。P1NP来源于成骨细胞合成1型胶原的过程,其水平升高说明骨形成活跃;CTX是1型胶原被破骨细胞分解的产物,其水平升高说明骨吸收增加。这些骨生化标志物多数不具有特异性,受到其他骨代谢相关疾病的影响。由于研究对象、试剂生产及检验公司、干预措施及观察时间不同,在不同的研究结果中未观察到有稳定结果的标志物。

2.2 影像学检查 相较于生化标志物,影像学检查可精准量化局部骨量,以双能X线骨吸收仪(dual energy X-ray absorptiometry,DXA)应用最多。根据世界卫生组织相关指南,骨密度T值(被检者与同性别健康青年人骨密度均值的标准差)<-2.5诊断为骨质疏松[20]。DXA测定部位常选择腰椎、髋骨、股骨、桡骨,具有较低的辐射剂量和较低的精度误差,但DXA不能区分骨小梁和皮质骨密度[21]。为突破这一局限,骨小梁评分(trabecular bone score,TBS)被研发用于估计腰椎的小梁微结构[22]。定量CT(quantitive computed tomography,QCT)提供真实的骨密度体积测量,可区分皮质骨和松质骨,在脊柱骨密度的测量中,避免了周围骨赘和血管钙化对结果的影响[23],但放射性高于DXA。高分辨率外周定量CT(high-resolution peripheral quantitive computed tomography,HR-pQCT)可测量骨密度值相同的个体在骨微结构的差异[24],近年来在脑卒中后的骨评价中应用逐渐增多。核磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)可分析骨小梁结构的厚度和连通性等组织形态计量学特征,易受部分体积效应和运动伪影的影响[25]。定量超声(quantitative ultrasonic,QUS)无放射性,可重复多次测量,已广泛用于妇产科及儿科,在脑卒中后骨质疏松的研究中常用于测量病人前臂、掌骨和跟骨密度。放射性核素骨扫描可定位放射性核素摄取骨密度异常增加的部位,用于评估骨转换,但其放射性大,费用昂贵,在脑卒中后骨质疏松的研究中应用较少。

3 症状表现

总结脑卒中后骨质疏松描述性研究及队列研究,结果发现,与脑卒中后骨质疏松程度关系密切的因素包括肢体功能残存程度、病程、性别、年龄、是否抗骨质疏松治疗;脑卒中类型、病灶位置与骨质疏松的程度无显著相关性。有研究表明,脑卒中后偏瘫上肢的骨变化幅度较偏瘫下肢显著[26],若无有效的干预措施,健侧骨密度也会下降。一篇Meta分析对59项脑卒中后骨质疏松的相关研究进行系统性回顾分析,结果显示,脑卒中后偏瘫侧骨量随着病程进展逐渐下降,但下降速度在脑卒中慢性期逐渐变慢[27],提示应在脑卒中后第1年(尤其是脑卒中恢复期)对骨量进行干预。脑卒中后骨质疏松相关研究详见表1。

表1 9篇脑卒中后骨质疏松的相关研究

(续表)

4 研究的局限性

①描述性研究多于队列研究,对症状的描述缺乏连续性。脑卒中后骨量的恢复是一个长期过程,短期内干预效果不显著,需要观察数月甚至数年,因此开展时间足够的纵向研究是必要的。②多数研究样本量有限,不能较好地反映人群的总体特征。③受试人群的种族、年龄、性别、病程、功能保留程度、用药、合并症不同。未收集到受试人群在脑卒中发病前或急性期的骨量数据,以区分由年龄、绝经引起的原发性骨质疏松与脑卒中后继发性骨质疏松。④观察指标不同,各研究选取的生化标志物种类、采集时间、试剂检测方法、影像学测量部位不同。⑤观察时间不同,尤其在脑卒中急性期和恢复期,病人机体代谢水平变化较快,但这些研究2次观察时间间隔较大。⑥干预措施不同。由于各地区医疗水平及临床医生用药习惯不同,病人接受的药物治疗和物理康复手段差异较大;脑卒中后康复期长,病人居家康复期间接触的混杂因素无法有效统计。⑦对上肢骨密度变化的研究少于对下肢的研究,对脑卒中后骨量变化与肩手综合征关系的研究较少。上述因素导致对脑卒中后上肢骨密度变化的时间规律、部位差异、影响因素及其与肩手综合征的关系尚未明确。需开展样本量较大、试验设计严谨的研究,以科学指导临床工作,选择合适人群、适当时机进行药物干预,预防脑卒中后骨质疏松,促进病人上肢功能恢复。

5 与肩手综合征的关系

下肢骨密度随着病程进展、下肢负重增多可逐渐恢复,但上肢因功能恢复较下肢慢,不负重、合并肩袖损伤等原因,骨量较难恢复,上肢骨密度持续降低同时反向加重功能障碍[37]。复杂区域疼痛综合征(complex regional pain syndrome,CRPS)指机制不明的,与损伤程度不符合的一侧肢体慢性疼痛,疼痛部位出现感觉、运动障碍及自主神经症状[38],且常并发局部骨质疏松[39]。脑卒中后病人常并发肩手综合征,表现为痛觉过敏、偏瘫侧上肢远端肿胀、关节活动受限[40],肩手综合征相关机制不明确,可能与循环障碍、神经超敏有关,将其归为Ⅰ型CRPS,即不伴有周围神经损伤的CRPS。骨质疏松本身可导致疼痛[41],这种疼痛与肩手综合征的疼痛是否存在共同的发病机制尚未明确。有研究显示,抗骨质疏松治疗后的CRPS病人症状显著改善[42],抗骨质疏松药物对肩手综合征病人疼痛的缓解程度缺乏有力证据。分析脑卒中后上肢骨量变化与疼痛的关系可能深入了解肩手综合征的发病机制。

6 治 疗

6.1 药物治疗 中风病人低钙血症发病率较高[43],需补充充足的维生素D和钙。双膦酸盐可抑制破骨细胞,从而阻止骨吸收,但口服双膦酸盐药物要求病人具备一定的活动能力,服药后必须保持直立30 min,以避免胃肠道不良反应[44]。唑来膦酸盐的抗吸收作用是口服双磷酸盐(如阿仑膦酸盐)的100～1 000倍[45]。一项随机、双盲、安慰剂对照试验中治疗组病人在中风发病后5周内静脉注射4 mg的唑来膦酸盐,治疗组和安慰剂组同时补充钙和维生素D,1年后治疗组偏瘫侧总髋部骨密度无显著变化,安慰剂组骨密度下降了5.5%[46]。一些抗吸收药物、激素替代药物或合成代谢药物常用于治疗原发性骨质疏松,如地诺单抗、替勃龙、雷洛昔芬、罗莫佐单抗等,由于缺乏脑卒中后药物疗效或存在影响脑卒中康复的副作用,暂不推荐使用[47]。

6.2 物理治疗 物理治疗包括负重训练(起立床、步行器、平衡仪)、主被动运动促进肌肉收缩(神经肌肉电刺激、牵伸)、高压氧、神经肌肉促通技术、脉冲电磁场、针灸等。有研究表明,多种治疗方法结合使用效果更佳[48]。物理治疗需达到一定的强度和时间才能在骨密度等观察指标表现出显著差异[49],可能增加了病人跌倒及脆性骨折的发生风险。

7 小 结

脑卒中后骨质疏松发病率高、机制复杂,对病人康复进程影响较大,但缺乏临床评估及针对性治疗。目前关于脑卒中后骨量变化多以横断面研究为主,今后需设计样本量大、观察指标全面的纵向研究,为进一步确定其评估方法、评估时间及治疗方案提供循证医学依据,改善脑卒中后病人生存质量,同时探讨脑卒中后骨质疏松、肩手综合征及复杂区域疼痛综合征之间的关系。